Redacción
Investigadores de Stanford Medicine (Estados Unidos) han publicado tres estudios científicos en Nature en los que informan sobre cómo los pequeños círculos llamados ecDNA o ADN extracromosómico, hasta hace poco descartados como intrascendentes, son los principales impulsores de muchos tipos de cánceres humanos. Detallan la prevalencia y el impacto pronóstico de estos círculos en casi 15.000 cánceres humanos. Además, destacan un nuevo modo de herencia que anula una ley fundamental de la genética y describen una terapia contra el cáncer dirigida a los círculos que ya se encuentra en ensayos clínicos.
El equipo, conocido como eDyNAmiC, es un grupo de expertos internacionales dirigido por el profesor de patología Paul Mischel. “Estamos en medio de una comprensión completamente nueva de un mecanismo común y agresivo que impulsa el cáncer. Cada artículo por sí solo es digno de mención, y en conjunto representan un importante punto de inflexión en cómo vemos la iniciación y la evolución del cáncer”, aporta Paul Mischel, también investigador del instituto Sarafan ChEM-H de Stanford Medicine. Además, también participa Howard Chang, profesor de dermatología y genética e investigador del Instituto Médico Howard Hughes, que es el coautor principal de dos de los tres artículos.
Paul Mischel : “Estamos en medio de una comprensión completamente nueva de un mecanismo común y agresivo que impulsa el cáncer”
Los ecADN son fragmentos circulares de ADN que se encuentran fuera de los cromosomas convencionales dentro de las células. A menudo contienen oncogenes, es decir, genes que están asociados con el desarrollo del cáncer. A lo largo de los últimos años, se ha descubierto que estos pequeños círculos de ADN juegan un papel fundamental en el crecimiento y la resistencia de las células cancerosas cuando están presentes en grandes cantidades. En 2017, el equipo de Mischel demostró que estos ecADN eran más comunes de lo que se pensaba inicialmente, lo que llevó a nuevas cuestiones sobre cómo los tumores podrían ser más agresivos o resistentes al tratamiento.
Los tres estudios científicos
En el primero de los tres estudios, publicado en 2023, el equipo analizó más de 15,000 muestras de tumores de 39 tipos de cáncer. Descubrieron que el 17,1% de los tumores estudiados contenían ecADN y que su presencia se asociaba con peores pronósticos, incluyendo mayor prevalencia de metástasis y menor supervivencia en los pacientes. Aparte de los oncogenes, los ecADN también contienen secuencias denominadas potenciadores, que son elementos que activan otros genes dentro del mismo círculo, lo que contribuye al crecimiento tumoral.
En el primer estudio descubrieron que el 17,1% de los tumores contenían ecADN y que su presencia se asociaba a peores pronósticos
Chang destacó que la interacción entre los diferentes ecADN es crucial para el desarrollo de la enfermedad, lo que representa una visión novedosa respecto a cómo la genética de los tumores se organiza. “Este estudio hemos identificado los antecedentes genéticos y las firmas mutacionales que nos dan pistas sobre cómo se originan y proliferan los cánceres”, explica.
En el segundo artículo dirigido por Mischel y Chang se investigó cómo se distribuyen los ecADN durante la división celular. Mientras que en los cromosomas la segregación de ADN se da de manera más controlada, los ecADN se segregan de forma aleatoria. Esto permite que algunas células hijas hereden múltiples copias de ecADN, aumentando la probabilidad de que eviten desafíos ambientales o farmacológicos, y desarrollen resistencia a los medicamentos.
En el tercer estudio informan de una proteína de control llamada CHK1 que causa la muerte de células tumorales que contienen ecDNA
El tercer artículo, del cual Chang y Mischel son coautores principales, informa que el bloqueo de la actividad de una importante proteína de control llamada CHK1 causa la muerte de células tumorales que contienen ecDNA cultivadas en el laboratorio y causa la regresión del tumor en ratones con un tumor gástrico alimentado por los círculos de ADN. “Esto cambia las tornas para estas células cancerosas”, advierte Chang. “Son adictas a este exceso de transcripción y no pueden detenerse. Convertimos esto en una vulnerabilidad que resulta en su muerte”, explica.
Los resultados fueron lo suficientemente prometedores como para que un inhibidor de CHK1 se encuentre ahora en ensayos clínicos de fase temprana para personas con ciertos tipos de cáncer con múltiples copias de oncogenes en ecDNAs. “Estos artículos representan lo que puede suceder cuando investigadores de muchos laboratorios diferentes se unen con un objetivo común”, destaca Mischel. “La ciencia es un esfuerzo social y juntos, a través de muchas vías de convergencia de datos de fuentes muy diferentes, hemos demostrado que estos hallazgos son reales e importantes. Vamos a seguir explorando la biología de los ecADN y utilizar ese conocimiento en beneficio de los pacientes y sus familias”, afirma.
