Antonio G. García, médico y catedrático emérito de la Universidad Autónoma de Madrid y presidente de la Fundación Teófilo Hernando
En 1914, a un avezado fisiólogo inglés se le ocurrió estudiar los efectos farmacológicos de una serie de ésteres de colina sobre varios órganos y sistemas inervados por el sistema nervioso parasimpático. Sin Henry Dale, que así se llamaba, acuñó la expresión de efectos muscarínicos para aquellos que ejercía un extracto del hongo Amanita muscaria, la muscarina, a saber: vasodilatación, caída de la presión arterial, bradicardia, hiperperistaltismo intestinal, contracción del músculo detrusor de la vejiga urinaria, broncoconstrucción e hipersecreción en glándulas exocrinas (bronquiales, salivares, gastrointestinales…).
Estos y algunos otros experimentos previos de Dixon, también con ésteres de colina, sugerían que una sustancia química con esta estructura se liberaría desde los nervios parasimpáticos, como así demostraría el fisiólogo alemán Otto Loewi en 1921, en un sencillo pero inteligente experimento realizado en el corazón de la rana. Con su colaborador Navratil, en 1925 Loewi halló que la tal sustancia era la acetilcolina, el más universal neurotransmisor colinérgico a nivel periférico y central.
Algunos experimentos con ésteres de colina reflejaron que con estos se liberaba una sustancia química en los nervios parasimpáticos que resultó ser la acetilcolina
Pasaron los años y la utilización experimental de distintos fármacos colinérgicos, combinada con la genética, abrieron la puerta al descubrimiento y caracterización de los cinco subtipos de receptores muscarínicos que se expresan en las células y tejidos de los mamíferos, M1 a M5. Las distintas células expresan varios tipos de receptores, pero en algunas, predominan ciertos subtipos. Así, los M2 abundan en el corazón y a nivel presináptico en neuronas del sistema nervioso central, mientras que el M3 predomina en el músculo detrusor de la vejiga urinaria y el M1 en el estómago.
Los fármacos agonistas ejercen efectos farmacológicos que remedan los de la estimulación vagal a nivel periférico y los de la actividad acetilcolínica a nivel central. Los receptores M4 se expresan preferentemente en el SNC (estriado, corteza, hipocampo). Se comportan como autorreceptores y heterorreceptores e inhiben la liberación de neurotransmisores tanto central como periféricamente. También facilitan la liberación de dopamina y exhiben actividad analgésica y cataléptica.
La búsqueda de fármacos con selectividad receptorial ha sido constante e intensa en las distintas áreas de la patología y la farmacología
La búsqueda de fármacos con selectividad receptorial ha sido constante e intensa en las distintas áreas de la patología y la farmacología. Esta búsqueda persigue optimizar los efectos farmacoterápicos vinculados a un subtipo de receptor, minimizando los efectos colaterales no deseados en otro subtipo de receptor del mismo grupo, en el caso que nos ocupa, los receptores muscarínicos. Los buscadores de fármacos han dado con numerosos agonistas y bloqueantes para estos receptores, algunos con cierta selectividad. A nivel periférico se ha aprovechado el hecho de que los M3 se expresen selectivamente en el músculo detrusor de la vejiga urinaria; por ello, el antagonista M3 selectivo darifenacina se está utilizando para el tratamiento de la vejiga hiperactiva con incontinencia urinaria, con pocos efectos colaterales adversos.
Esta indicación la comparte el trospio que porta en su molécula un amonio cuaternario, que no le permite el paso de la barrera hematoencefálica; por esta razón, aunque es un antagonista pan-receptorial, no ejerce efectos adversos de tipo central, a nivel de receptores muscarínicos. Otro fármaco selectivo para receptores gástricos, la pirenzepina, encontró su indicación hace años en el tratamiento de la úlcera gastroduodenal por su actividad antisecretora ácida mediada por receptores M1.
La neurotransmisión colinérgica desempeña un papel relevante en los fenómenos fisiológicos de adquisición de memoria y su consolidación, con los receptores muscarínicos M1 y M4 como mediadores protagonistas. De ahí que durante décadas se haya perseguido el uso de fármacos con selectividad por los receptores M1/M4 centrales. Uno de los pioneros de esta estrategia fue Ely Lilly con su fármaco xanomelina. Los científicos de Lilly barajaron la lógica hipótesis de que un agonista M1/M4 reforzaría la neurotransmisión colinérgica y, por ende, la actividad cognitiva en pacientes con enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, en los ensayos clínicos se observó que muchos pacientes se retiraban prematuramente de los mismos porque sufrían efectos colaterales periféricos indeseables por activación de los receptores M1 a nivel gastrointestinal y cardiovascular. A la vista de estos resultados, Lilly abandonó esta línea de investigación.
Han pasado 70 años desde que se introdujeran los antipsicóticos para el tratamiento de la esquizofrenia, con el haloperidol a la cabeza
Curiosamente, los investigadores del laboratorio Karuna Therapeutics pensaron que la xanomelina podría revestir interés en otra enfermedad central con alteraciones cognitivas, la esquizofrenia. Así que Karuna compró los derechos de este fármaco a Lilly, para desarrollarlo como arma terapéutica en esta enfermedad. Desde los puntos de vista sanitario y socioeconómico, la esquizofrenia supone un problema de enormes dimensiones. Así, solo en los Estados Unidos hay 1,6 millones de pacientes que se encuentran en tratamiento y que necesitan cuidados médicos y familiares continuos.
Las medicaciones antipsicóticas al uso tienen ya 70 años de vida, desde que la clorpromazina y el haloperidol se introdujeran en los años de 1950. Estos antipsicóticos, y la pléyade de fármacos que les siguieron, mitigan la neurotransmisión dopaminérgica central por bloquear los receptores dopaminérgicos D2 en el estriado y otras áreas cerebrales afectadas en la esquizofrenia. Posteriormente se introdujeron los antipsicóticos atípicos (risperidona, aripiprazol) que bloquean los D2 además del receptor serotoninérgico 5-HT2A. Mientras que los clásicos típicos tienen numerosos efectos adversos (particularmente de tipo motor como en el párkinson medicamentoso, por bloquear la neurotransmisión dopaminérgica) los atípicos, con efectos motores ausentes, no están exentos de efectos adversos por ejemplo, ganancia de peso y desajustes hormonales.
Los típicos antipsicóticos bloqueaban los receptores D2, bloqueando así la neurotransmisión dopaminérgica, con el riesgo de producción de síndromes parkinsonianos medicamentosos
Con este trasfondo, Karuna pensó que la xanomelina podría hacer bien su trabajo terapéutico en la esquizofrenia. Había que preservar sus efectos agonistas centrales mediados por M1/M4 y mitigar los periféricos con un antagonista. Sin embargo, este último no debía llegar al cerebro pues de hacerlo, revertiría los efectos beneficiosos de la xanomelina, bloqueando los M1/M4. A los investigadores de Karuna se les encendió la bombilla de la creatividad y pensaron asociar a la xanomelina un fármaco antimuscarinico de acción universal sobre los receptores, pero solo los periféricos pues el tal fármaco no debía atravesar la barrera hematoencefálica.
Se trataba del trospio, utilizado en la incontinencia urinaria desde hacía años. Este ingenioso principio farmacocinético ya se había puesto en práctica con éxito en el tratamiento del asma con inhaladores de los antagonistas muscarínicos portadores de cargas polares (amonio cuaternario) para que no difundieran a través del alvéolo pulmonar a circulación sistémica; así se evitaban los molestos efectos colaterales anticolinérgicos de estos fármacos, concretamente del ipratroprio y del tiotropio. Karuna pensó en el trospio que asociado a la xanomelina debía ejercer efectos positivos sobre los síntomas centrales de la esquizofrenia (receptores M1/M4) mitigándose los efectos colaterales periféricos con el trospio (M1, fundamentalmente). El ensayo clínico tendría la última palabra.
La aparición de los antipsicóticos atípicos, que además de los D2 bloqueaban también los receptores de serotonina 5-HT2A, lograron un perfil de reacciones adversas más bondadoso, aunque todavía relevante
La reciente aprobación por la FDA de KarXT (nombre genérico de la asociación xanomelina/trospio) se ha basado en los resultados de dos ensayos clínicos de fase III, Emergent-2 y Emergent-3. Los pacientes esquizofrénicos con episodios psicóticos agudos se trataron con dos dosis diarias del fármaco durante 5 semanas. Ello resultó en una reducción de 21 puntos en la escala PANSS para monitorizar los síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia (acrónimo del inglés Positive and Negative Syndrome Scale). Esta escala va de 30 a 210 puntos. Los pacientes tratados con placebo sufrieron una reducción de 12 puntos en la escala PANSS. Sin embargo, solo en uno de los dos ensayos clínicos se redujeron los síntomas negativos (anhedonia, “frialdad” emocional) por lo que siguen necesitándose fármacos que hagan este trabajo.
La FDA acaba de aprobar el primer agonista muscarínico M1/M4 para la esquizofrenia, asociado a un antagonista muscarínico periférico para mitigar los efectos adversos gastrointestinales del agonista (KarXT)
Se ha tardado 70 años en encontrar una medicación antiesquizofrénica con un nuevo mecanismo de acción. De ahí que las expectativas de ventas para la combinación xanomelina / trospio (y las de otros fármacos en desarrollo) deban de ser extraordinarias, a juzgar por la venta millonaria de Karuna Therapeutics. Bristol Myers Squib ha pagado la vertiginosa cifra de 14 billones de dólares (billones americanos, 14.000 millones de dólares). Esta cifra se justifica con la predicción de un pico de ventas de KarXT en el orden de los 6-10 billones de dólares, ¡asombroso!
El nuevo fármaco nace para complementar el tratamiento de la esquizofrenia con los clásicos antipsicóticos, pues un porcentaje sustancial de los pacientes no responde a los mismos
Pero esta idea muscarínica con proyección a la esquizofrenia está despertando muchas más expectativas de negocio en el mundo farmacéutico. Así, Cerevel es una spin-off de Pfizer que inició sus actividades en 2018. Nació con la idea de impulsar la investigación de ciertos neuropsicofármacos que no alcanzaron el suficiente interés en los planes de desarrollo de distintas moléculas. Entre ellas se encontraba la emraclidina, un modulador alostérico del receptor muscarínico M4; este mecanismo de acción apunta a una menor incidencia de efectos adversos.
Ello se sustanció en un ensayo clínico fase I. Ahora, Cerevel cree que con los dos ensayos clínicos de fase II que están en marcha, podría bastar para que la FDA aprobara el fármaco para la esquizofrenia. El laboratorio pretende estudiar la emraclidina también en la psicosis del alzhéimer y el párkinson. Ello explica el interés de Abbvie por Cerevel, que la ha comprado por la friolera de 8,7 billones de dólares. Hay otros laboratorios que también están desarrollando nuevos agonistas M1/M4 en el campo de la esquizofrenia y el alzhéimer, en fases tempranas de los ensayos clínicos. Iremos viendo en qué acaba este ardiente impulso muscarínico en la esquizofrenia y otras psicosis.
