Nieves Sebastián Mongares
Los avances en técnicas diagnósticas y terapéuticas en linfoma permiten una mejor caracterización en cada caso, lo que lleva a la selección de la mejor terapia para cada paciente. Con la llegada de tratamientos cada vez más dirigidos se ha avanzado sustancialmente en el abordaje de la enfermedad, aunque todavía es necesario seguir investigando para profundizar sobre su eficacia y seguridad en aras de lograr un mejor manejo de los diferentes subtipos de esta neoplasia hematológica.
En este sentido, el Dr. Juan Manuel Sancho, especialista en Hematología y Hemoterapia en el Hospital Universitario Germans Trias i Pujol de Badalona y jefe de Servicio de Hematología Clínica del Instituto Catalán de Oncología en Badalona (ICO), aborda el escenario actual del linfoma B difuso de células grandes y el linfoma folicular y los desafíos pendientes para seguir mejorando el pronóstico de estos pacientes.
Teniendo en cuenta la importancia que juega la detección temprana en patologías oncohematológicas como el linfoma B difuso de células grandes y el linfoma folicular, ¿cómo evaluaría el proceso diagnóstico en la actualidad y cuáles son los principales retos en esta materia?
El proceso diagnóstico del linfoma no ha cambiado en lo esencial y se basa en la biopsia de tejido linfático afecto por la enfermedad (habitualmente un ganglio o adenopatía). Lo que sí ha cambiado de manera progresiva es la realización de un número creciente de estudios que se realizan en dicha biopsia, que incluyen análisis inmunohistoquímicos con marcadores celulares, así como estudios genéticos y moleculares de gran profundidad. Los resultados de estos estudios realizados en la biopsia permiten un diagnóstico preciso del tipo de linfoma y, por tanto, la selección del tratamiento más adecuado.
“Los resultados de estos estudios realizados en la biopsia permiten un diagnóstico preciso del tipo de linfoma y, por tanto, la selección del tratamiento más adecuado”
De manera reciente algunos hospitales están incorporando en este proceso diagnóstico la biopsia líquida, que consiste en la obtención de ADN tumoral circulante en la sangre periférica (o de otros fluidos corporales), y por tanto más fácil de obtener a través de una simple venopunción que la tradicional biopsia ganglionar. Sin embargo, esta técnica diagnóstica no está estandarizada y en el momento actual la información que proporciona se considera complementaria a la obtenida por la biopsia estándar.
Un reto en el ámbito de la detección temprana del linfoma es la dificultad que entraña realizar cribados poblacionales, ya que, a diferencia de otras neoplasias sólidas como el cáncer de mama, el de colon o el de pulmón, las hemopatías malignas son mucho menos frecuentes y no está tan claro tampoco la influencia de factores predisponentes que pudieran permitir seleccionar una población determinada a la que realizar estos cribados.
¿Qué impacto está teniendo la innovación terapéutica en estos pacientes, tanto en cuanto al pronóstico de la enfermedad, como a nivel de calidad de vida?
En el tratamiento del linfoma, como también en otras enfermedades hematológicas malignas, hemos asistido en los últimos años a una revolución sin precedentes, con la irrupción de dos estrategias terapéuticas diferenciadas.
Una de ellas se basa en la incorporación de fármacos dirigidos contra dianas específicas intracelulares que forman parte de vías de señalización intracelular y regulan aspectos tan importantes como la proliferación o la supervivencia de la célula. El fármaco que actúa en esa diana inhabilita esa vía de señalización y esto conduce en muchos casos a la muerte celular.
“En el tratamiento del linfoma hemos asistido en los últimos años a una revolución sin precedentes, con la irrupción de dos estrategias terapéuticas diferenciadas”
La otra estrategia que probablemente ha tenido un mayor impacto en el pronóstico ha sido la inmunoterapia, bien con anticuerpos monoclonales, anticuerpos monoclonales conjugados con agentes antineoplásicos, anticuerpos biespecíficos o con linfocitos T modificados genéticamente para que expresen un receptor de antígeno quimérico (terapia CAR-T). En estas estrategias de inmunoterapia la diana no es intracelular, sino que se trata de una diana de la membrana, como por ejemplo CD20 o CD19. Estas terapias se han investigado con gran éxito en el contexto de pacientes con linfoma (especialmente linfoma B difuso de células grandes, linfoma folicular y linfoma de células del manto) que han fracasado a varias líneas de tratamiento previo y, por tanto, que tenían mal pronóstico.
Claramente estos tratamientos han mejorado la supervivencia de estos pacientes y, además, con un perfil de toxicidad aceptable, diferente al de la quimioterapia clásica, lo que ha permitido incluso que pueda extenderse su administración a pacientes de edad avanzada.
En cuanto al tratamiento, ¿qué consideraciones hay que tener en cuenta respecto a los subgrupos de pacientes, ya sea por la caracterización específica del tumor en cada caso, la edad…?
Los linfomas son muy heterogéneos en cuanto a sus características y comportamiento clínico y, por ello, son numerosos los subtipos de linfoma. A esta variabilidad biológica, que implica tratamientos diferenciados para la mayoría de los subtipos de linfoma, hay que sumar la propia variabilidad del paciente, donde entran en juego variables tan importantes como la edad, la presencia de otras comorbilidades y sus tratamientos concomitantes. Todo ello condiciona la necesidad de individualizar el tratamiento de acuerdo a estas circunstancias.
“A la variabilidad biológica, que implica tratamientos diferenciados para la mayoría de los subtipos de linfoma, hay que sumar la propia variabilidad del paciente”
En este contexto, ¿qué papel juega la inmunoterapia en linfoma B difuso de células grandes, en concreto la dirigida a CD19, en el tratamiento de estos pacientes? ¿Y en linfoma folicular?
La inmunoterapia anti-CD19 tiene en la actualidad un papel muy importante y prioritario en la recaída de los linfomas, dado que en la primera línea de tratamiento se administra inmunoterapia anti-CD20 y cambiar la diana si el paciente ha tenido una recaída tiene una gran lógica.
De hecho, en el linfoma B difuso en recaída/refractario la inmunoterapia anti-CD19 es ya el tratamiento estándar, con dos tratamientos actualmente aprobados. Por un lado, la terapia con células CAR-T anti-CD19, indicada en pacientes en primera recaída precoz (en los 12 primeros meses), o en segunda y posteriores recaídas. La otra terapia aprobada es la combinación de tafasitamab (un anticuerpo monoclonal anti-CD19) y lenalidomida, indicada en pacientes con linfoma B difuso de célula grande en recaída que no sean candidatos a recibir trasplante de progenitores hematopoyéticos.
En el linfoma folicular la terapia CAR-T es hasta el momento la única terapia anti-CD19 aprobada, con resultados muy favorables en pacientes con múltiples recaídas. Y en nuestro país la indicación aprobada hasta el momento para axi-cel (la única terapia CAR-T financiada por nuestro sistema público sanitario hasta el momento en este tipo de linfoma) es para pacientes con enfermedad refractaria o en recaída tras al menos tres líneas de tratamiento previas y que además hubieran tenido un fracaso precoz al tratamiento de primera línea.
“En el linfoma B difuso en recaída/refractario la inmunoterapia anti-CD19 es ya el tratamiento estándar, con dos tratamientos actualmente aprobados”
Sin embargo, es probable que pronto dispongamos de otras terapias anti-CD19 en el linfoma folicular. De hecho, recientemente se han conocido los resultados de un importante estudio fase III que demuestra un claro beneficio en la eficacia de adicionar tafasitamab a la combinación estándar de rituximab más lenalidomida, con un perfil de tolerabilidad muy similar, por lo que es posible que esta combinación pueda convertirse en un nuevo estándar de tratamiento para la recaída del linfoma folicular.
¿Qué resultados sobre eficacia y seguridad arrojan los estudios presentados en los últimos meses respecto a este tipo de tratamientos dirigidos a CD19 y las combinaciones que incluyen el mismo en estos dos tipos de linfoma?
La terapia CAR-T anti-CD19 dispone de varios ensayos con seguimiento considerable (en algunos casos ya hasta cinco años de seguimiento) que demuestran que una proporción significativa de pacientes (hasta un 40% en el caso de pacientes con linfoma B difuso de célula grande) siguen vivos tras haber recibido este tipo de terapia. Esto supone un cambio radical respecto a la era previa a la aparición de este tipo de terapia, en la que la mediana de supervivencia de estos pacientes rondaba apenas los seis meses.
En el linfoma folicular, los estudios, aunque con un seguimiento algo inferior, revelan resultados de eficacia muy positivos, con respuestas muy elevadas y también muy duraderas, sobre todo para los pacientes que alcanzan la remisión completa.
“La terapia con tafasitamab, hasta el momento aprobada en combinación con lenalidomida en el linfoma B difuso, los resultados a largo plazo del ensayo pivotal revelan que un 75% de los pacientes que habían alcanzado remisión completa”
En cuanto a la terapia con tafasitamab, hasta el momento aprobada en combinación con lenalidomida en el linfoma B difuso, los resultados a largo plazo del ensayo pivotal, ya con cinco años de seguimiento, revelan que un 75% de los pacientes que habían alcanzado remisión completa (situación que alcanzaban algo más de un 40% de los pacientes) continuaban vivos. Estos resultados incluso eran superiores en aquellos pacientes que habían recibido esta terapia en segunda línea respecto a los que la habían recibido en tercera o posteriores líneas.
¿Qué aportan inmunoterapias como tafasitamab o combinaciones como tafasitamab-lenalidomida respecto a otras terapias para tratar el linfoma B difuso de células grandes y el linfoma folicular?
En el linfoma B difuso en recaída, la combinación de tafasitamab y lenalidomida está aprobada para pacientes que no sean candidatos a trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos. Una de las ventajas de esta combinación es la tolerabilidad y la comodidad de la administración (sólo tafasitamab precisa de administración intravenosa, mientras que lenalidomida se administra por vía oral). Se trata de un tratamiento disponible en los hospitales para administrar de manera inmediata a los pacientes que lo requieran, y que se administra de manera ambulatoria, sin necesidad de ingreso hospitalario. Esto contrasta con la terapia CAR-T, que requiere una manufactura de aproximadamente cuatro semanas y que plantea el reto de mantener la enfermedad del paciente bajo control hasta que pueda recibir la terapia.
“Una de las ventajas de la combinación de tafasitamab y lenalidomida es la tolerabilidad y comodidad de la administración; se trata de un tratamiento disponible en hospitales para administrar de manera inmediata a quienes lo requieran”
A esta cuestión de la manufactura se añaden otras dificultades, como son una toxicidad no despreciable a corto y largo plazo, la necesidad de ingreso hospitalario en la mayor parte de los casos, e incluso algunos procedimientos de carácter administrativo/burocrático que aumentan todavía más de las 4 semanas el retraso en la administración del CAR-T.
¿Cuáles cree que son las asignaturas pendientes o las áreas con margen de mejora en el abordaje tanto del linfoma B difuso de células grandes como del linfoma folicular?
En ambos tipos de linfoma probablemente hay diversas áreas que son susceptibles de mejora, como la profundización en el conocimiento de factores pronósticos, la incorporación de la biopsia líquida y de estudios genéticos y moleculares de precisión (basados en NGS [next generation sequencing]) tanto al diagnóstico como al seguimiento.
Por otra parte, a pesar de la mejoría del pronóstico que ha supuesto la incorporación de estas terapias, no todos los pacientes responden a ellas, ni tampoco están exentas de toxicidad, por lo que sigue siendo necesario realizar estudios clínicos que ayuden a situar estos nuevos tratamientos en el momento de mayor beneficio clínico, al mismo tiempo que se incorporen nuevas opciones de tratamiento que no sólo sean más eficaces, sino que mejoren todavía más los aspectos de tolerabilidad.
“Hay varios ensayos clínicos fase III que están explorando muchos de estos nuevos tratamientos en líneas más tempranas y en combinación con otras terapias”
En este sentido, en la actualidad hay varios ensayos clínicos fase III que están explorando muchos de estos nuevos tratamientos en líneas más tempranas y en combinación con otras terapias, comparándolas en muchos de estos estudios con los tratamientos clásicos basados en inmunoquimioterapia. Como elemento común en muchos de estos ensayos subyace el objetivo, no sólo de aumentar la eficacia, sino de reducir la toxicidad a través de eliminar o reducir la quimioterapia clásica.
