Nieves Sebastián Mongares
En el cáncer colorrectal, la prevención primaria y secundaria son esenciales. De hecho, la campaña del Grupo de Tratamiento de Tumores Digestivos (TTD) en el marco del Día Mundial del Cáncer Colorrectal que tiene lugar este 31 de marzo se centra en la prevención con el lema #SospechososHabituales, haciendo referencia a la importancia de prevenir los factores de riesgo en el desarrollo de la enfermedad. El Dr. Fernando Rivera, presidente del TTD, incide en la importancia del cribado para detectar estos tumores de forma precoz, lo que mejora drásticamente el pronóstico de la enfermedad.
¿Cuáles diría que son a día de hoy los principales retos en el manejo del cáncer colorrectal?
El principal reto es lograr un diagnóstico precoz. El cáncer colorrectal es el más frecuente si tenemos en cuenta a hombres y mujeres y el desafío es que haya menos casos. Esto pasa por una prevención primaria adecuada, ya que se conocen los factores de riesgo como son la dieta y el ejercicio físico, evitando la obesidad; también reducir el consumo de alcohol, que es muy importante en esta enfermedad y el de tabaco. Sería maravilloso que pudiéramos cambiar estos hábitos, pero no es tan fácil.
«Esta prueba se ha puesto en marcha de manera muy irregular en España y sería necesario que funcione, llegando al 100% de la población diana»
También, tenemos un cribado que funciona muy bien con el test de sangre oculta en heces (TSOH) entre los 50 y 70 años y, si es positivo, se hace una colonoscopia. Esta prueba se ha puesto en marcha de manera muy irregular en España y sería necesario que funcione, llegando al 100% de la población diana y que aumente la participación, que en muchas comunidades es del 50% y debería ser superior al 70%. Luego, si se desarrollan mejores test, más sensibles, finos y específicos, sería interesante, porque el pronóstico del cáncer colorrectal está ligado a que se diagnostique de forma precoz. Si llegamos muy pronto y quitamos los pólipos antes de que degeneren en cáncer o quitando tumores muy precoces, la curación está por encima del 95%, con muy poca morbimortalidad para el paciente, pocas secuelas y curación en la gran mayoría de casos.
En cambio, si se detecta en estadio III o superiores, se puede intentar quitar, pero es más difícil porque son más grandes y si hay afectación en los ganglios baja la probabilidad de curarse.
En estos casos, aparte de analizar la pieza, hay que quitar la parte del colon donde esté el tumor. Se ha avanzado mucho en utilizar la biopsia líquida y test genéticos en sangre para ver si hay rastro del tumor, analizando el ADN tumoral circulante o la metilación. Así, cuando hay restos del tumor, se da u tratamiento complementario más intenso; y cuando no los hay, el pronóstico es mejor y se pueden plantear estrategias más llevaderas.
«Otro reto es afinar mejor a quién hay que dar estos tratamientos complementarios y mejorarlos, porque usamos el mismo esquema estándar desde hace 20 años»
Otro reto es afinar mejor a quién hay que dar estos tratamientos complementarios y mejorarlos, porque usamos el mismo esquema estándar desde hace 20 años y apenas ha evolucionado y esto sería importante. En el caso de los tumores de recto, añadimos la radioterapia y en estos también están en boga las estrategias de preservación de órganos; si empezamos a tratar al paciente y hace respuesta completa, se intenta incluso no operar el recto y evitamos mucha morbimortalidad.
Cabe destacar que todos los casos los manejamos en el comité multidisciplinar, que es una de las grandes virtudes en el tratamiento del cáncer en las últimas décadas, tratando de que profesionales junto a pacientes aporten lo mejor de sí, lo que es esencial para mejorar el pronóstico. Y, si hay metástasis, hay pacientes en que se puede operar y resecarlas con lo que se puede alcanzar la curación, especialmente si con un tratamiento previo reducimos el tumor y le quitamos ‘vitalidad’, rematando con cirugía. Es posible curar pacientes con metástasis con un tratamiento consiste en quimioterapia y nuevos tratamientos dirigidos y, en muy pocos casos, inmunoterapia. Al final son tratamientos con el posible complemento de un tratamiento locorregional para quitar metástasis si estas no son muy debutantes.
«Como retos prioritarios, aunque el ejercicio y la dieta son importantes, como es difícil que la gente cambie hábitos, pongo el foco en acudir a los cribados»
Pero, como retos prioritarios, aunque el ejercicio y la dieta son importantes, como es difícil que la gente cambie hábitos, pongo el foco en acudir a los cribados. Hay que implantarlo en toda España y, cuando a la población se le invite a participar, que participe. El cribado bien hecho evitaría una de cada tres muertes por cáncer colorrectal, y tenemos en torno a 15.000 muertes al año. Por tanto, un cribado bien hecho evitaría 5.000 muertes anuales.
A nivel de tratamiento, ¿qué avances de los últimos años destacaría? De las investigaciones que hay en curso, ¿qué tratamientos, estrategias o líneas de investigación cree que están entre las más prometedoras?
Hemos avanzado, pero está siendo muy difícil el cáncer colorrectal. Utilizamos tratamientos que muchas veces tienen muchos años, aunque es verdad que antes los pacientes con estos tumores vivían entre cinco y seis meses y ahora la media de supervivencia muchas veces está por encima de los tres años. Esto se logra poniendo una primera, línea, si funciona la mantenemos y, si no, se cambia, y así sucesivamente con las siguientes, de manera que cada línea va aportando tiempo, aunque a veces sean unos pocos meses, y así se ha avanzado.
Realmente, el gran avance vendría si hubiera tratamientos dirigidos tumores que sean muy sensibles, lo que por ejemplo tenemos en los tumores BRAF mutados, que representan en torno al 8% de los casos y con los que los resultados mejoran mucho.
«El gran avance vendría si hubiera tratamientos dirigidos tumores que sean muy sensibles»
La inmunoterapia, en general, no funciona en cáncer colorrectal, aunque hay un grupo pequeño de en torno al 4% que presenta inestabilidad a microsatélites y estos pacientes sí que responden, tanto si la enfermedad es localizada como metastásica. De hecho, hay pacientes con muchas metástasis que cuando no teníamos inmunoterapia y tenían estas características, eran de muy mal pronóstico y llegar a los dos años era poco frecuente. Dentro de este subgrupo, con la inmunoterapia, el 60-70% de pacientes pueden sobrevivir más a largo plazo, lo que cambia radicalmente su pronóstico, aunque sea un grupo muy pequeño. Ahora, el reto es lograr opciones en los que no tienen inestabilidad de microsatélites.
Hacen falta nuevas inmunoterapias y tratamientos dirigidos. De hecho, una de las guías de avance en cáncer colorrectal se ha dado al buscar tratamientos dirigidos, por ejemplo, anti-EGFR. Al principio se lo dábamos a todos y luego veíamos que había subgrupos en los que no funcionaba y se dejaba de administrar. Pero tenemos biomarcadores que identifican la resistencia y ahora se lo damos sólo al 20-30% en los que se prevé una respuesta, o sea, se selecciona más a los pacientes para estos tratamientos dirigidos. Pero seguimos muy necesitados de nuevas dianas que funcionen y que se apliquen a un número importante de pacientes.
Se están investigando nuevas estrategias y tratamientos novedosos como los epigenómicos o aquellos cuya diana es el metabolismo de la célula tumoral. Confío, y creo que todos los que trabajamos en esta área lo hacemos, en que como ya ha sucedido en cáncer de pulmón o mama, se establezcan subgrupos con dianas terapéuticas muy eficaces; todavía se está investigando, pero llegará.
«Seguimos muy necesitados de nuevas dianas que funcionen y que se apliquen a un número importante de pacientes»
Dado el aumento de incidencia de cáncer colorrectal sobre todo en jóvenes, ¿debería replantearse el sistema de cribado de tal manera que llegue a personas de menor edad en las que se puedan identificar factores de riesgo?
Es una línea de investigación. El cáncer colorrectal en menores de 50 años, el que llamamos de aparición precoz, está aumentando especialmente en los países occidentales y el sudeste asiático. Es un problema importante y, aunque en países mediterráneos como Italia o España parece ser algo menor, también hay un aumento. Las razones concretas se desconocen, pero sí parece que tiene que ver con los hábitos; estamos abandonando en cierto modo la dieta mediterránea que estaba demostrado que era protectora, por ejemplo.
En cuanto a la extensión de los cribados, hay varios aspectos. Antes, al ver a un paciente menor de 50, no se pensaba apenas en ello y no se atendía a los síntomas precoces, detectándose muy tarde y con un pronóstico muy malo. Hay que integrar que el hecho de tener menos de 50 años no quiere decir que no se pueda tener cáncer colorrectal. Pero, primero, habría que establecer un funcionamiento óptimo del cribado en las poblaciones que se ha demostrado más efectivo, entre los 50 y los 70. Si llegamos a pocas personas y además luego sólo el 50% se hace la colonoscopia, primero hay que mejorar este punto.
Luego, se está planteando si ampliar la edad por delante, pero, aunque esté aumentando la frecuencia, no deja de ser menos habitual que entre los 50 y los 70. Por tanto, hacer más cribados para detectar menos casos puede ser menos coste-efectivo y menos sostenible. También, si tuviéramos test muy sensibles y específicos, facilitaría la labor.
«Hay que tener en cuenta que la esperanza de vida está aumentando muy notablemente y por ello se plantea ampliarlo a mayor edad, pero lo primero es establecerlo bien»
Por otra parte, a partir de los 70, con estas pruebas lo que evitas son cánceres que posiblemente serían un problema para la salud en unos 10 años. Pero hay que tener en cuenta que la esperanza de vida está aumentando muy notablemente y por ello se plantea ampliarlo a mayor edad, pero lo primero es establecerlo bien.
En algunas regiones se envía directamente el TSOH a los domicilios de la población diana. ¿Podrían medidas como estas mejorar el alcance del cribado?
Sí, en Cantabria y Galicia hay iniciativas del estilo en las que se envía directamente el test y el paciente toma la muestra en casa, que es muy sencillo, enviándola por correos o llevándola al centro de salud. Es muy sencillo y en alrededor del 10% hay sangre oculta en heces, por lo que hay que hacer colonoscopia. En la mayoría de casos no va a haber nada patológico, pero mejor estar seguros. Luego, en un porcentaje de casos, puede haber pólipos o tumores precoces; sobre todo, hay pólipos en el 40-45% de los casos y en un 5-10% hay tumores precoces que se resecan con mínima agresividad y, gracias al cribado el paciente evita unos problemas terribles que aparecerían con el tiempo.
«Hay tumores precoces que se resecan con mínima agresividad y, gracias al cribado el paciente evita unos problemas terribles que aparecerían con el tiempo»
En cuanto al diagnóstico, ¿qué avances hay? ¿Qué papel tiene la biopsia líquida en el diagnóstico y seguimiento de la enfermedad?
La biopsia líquida se puede utilizar en diferentes contextos, algunos todavía en investigación. Por ejemplo, cuando hablábamos de cribado, en personas sanas se les extrae una muestra de sangre o heces y se analiza si hay rastro de tumor; pero esto se está investigando y quizá en el futuro sea una herramienta más.
En otro momento, en un paciente que tiene un tumor localizado, se opera y tras la intervención se hace una determinación en sangre en diferentes puntos. Con varios puntos, la sensibilidad aumenta y si hay rastros de ADN tumoral en sangre, el riesgo de recaída es altísimo por lo que habrá que dar tratamientos más contundentes. En el lado contrario, si varias muestras son negativas y el estadio no es muy avanzado, quizá se puedan dar tratamientos menos agresivos con menos toxicidad y que el paciente siga teniendo buen pronóstico. Los test los tenemos, hay varios, pero no están financiados todavía por el Sistema Nacional de Salud y se están utilizando más en proyectos de investigación.
«La biopsia líquida aporta información de las características del tumor, ya que hay alteraciones que no se ven en la biopsia convencional»
Luego, si tenemos la biopsia del tejido o incluso la pieza tras operar al paciente, la biopsia líquida aporta información de las características del tumor, ya que hay alteraciones que no se ven en la biopsia convencional y sí en la biopsia líquida. Esto ayuda a la ‘ultraselección’ de pacientes para ciertos tratamientos. También, si aparece una resistencia en sangre podemos detectar que se ha producido y es una técnica más fácil, por ejemplo, que biopsiar el hígado e ir ajustando la estrategia en base a los cambios que va teniendo el tumor. Un ejemplo de esto es cuando en una tercera línea, si hemos usado un anti-EGFR en primera, se haga biopsia líquida para estar seguros de que sigue manteniendo la sensibilidad.
Pero de nuevo, falta incluirlo en la cartera de servicios. En la incorporación de biomarcadores, tenemos que ir más rápido. Tenemos un catálogo que ha ayudado mucho y creo que en cáncer colorrectal también se debe ir integrando cuanto antes.
«En la incorporación de biomarcadores, tenemos que ir más rápido. Tenemos un catálogo que ha ayudado mucho y creo que en cáncer colorrectal también se debe ir integrando cuanto antes»
¿Qué importancia tienen los biomarcadores en el cáncer colorrectal? ¿Qué investigaciones hay al respecto? ¿Se están incorporando de forma sistemática en todos los centros?
Es muy prometedora la vía BRAF; estamos viendo resultados de tratamientos muy buenos que probablemente transformen el manejo, pero estos pacientes representan sólo un 8%. Por otra parte, en cáncer colorrectal son muy frecuentes las mutaciones en RAS; el problema es que suelen ser para G12B y G12V, que normalmente no tienen tratamiento; la buena noticia es que se están desarrollando tratamientos en algunas como G12D y G12V que están entre las más frecuentes en cáncer colorrectal. Confío en que de esta guía salgan subgrupos con tratamientos muy dirigidos y eficaces.
En inmunoterapia, hay estudios en los que seleccionando a determinados pacientes que no tienen inestabilidad a microsatélites, se están testando estrategias que probablemente mejoren los resultados.
Y, por último, estarían los de tratamientos distintos, como epigenéticos que atacan el metabolismo celular, que en otros casos no ha hecho tanta falta recurrir a ellos, pero en CCR vamos a tener que explorar nuevas alternativas.
