Redacción
La combinación de cetuximab, un anticuerpo monoclonal y sotorasib o fulzerasib, dos fármacos orales, potencia la respuesta terapéutica de las células de cáncer de pulmón con la mutación KRASG12C, frente a la administración de solo sotorasib o solo fulzerasib. Así lo refleja un estudio de la Fundación IOR presentado en el durante el Congreso Europeo de Cáncer de Pulmón 2025 (European Lung Cancer Congress 2025) celebrado recientemente.
Así, los resultados del estudio mostraron que el uso combinado de estos tratamientos frena la aparición rápida de resistencias de células tumorales frente a estos fármacos orales sin la adición de otros. Cabe destacar, además, que en el marco de esta investigación se ha identificado un indicador de la aparición de estas resistencias, el fumarato, que podría ser de utilidad como biomarcador pronóstico de la agresividad de estos tumores.
Añadir cetuximab a la combinación de un anticuerpo monoclonal y fulzerasib o sotorasib potencia la respuesta en cáncer de pulmón con la mutación KRASG12C
El trabajo, titulado «Cetuximab potencia la citotoxicidad de fulzerasib y
sotorasib en cáncer de pulmón con mutación de KRAS» (Cetuximab enhances
cytotoxicity of fulzerasib and sotorasib in KRAS-mutant lung cancer), cuyo primer
firmante es el bioquímico e investigador Daniel Olmo, obtuvo el premio a mejor póster (Best Poster Award) en la categoría de biología y patología tumoral (Tumour biology and pathology), durante el congreso europeo. En esta investigación han participado el Dr. Rafael Rosell, presidente de la Fundación IOR investigador de referencia en cáncer de pulmón con mutación en KRAS; los investigadores Mengxin Zhou, Jordi Codony-Servat y Jéssica González, de la Fundación IOR; Miguel Ángel Molina y Ana Giménez, de Pangaea Lab; y otros profesionales de Pangaea Oncology, ubicados en el Hospital Universitari Dexeus, de Barcelona.
El cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) supone el 80-85% de
todos los casos de cáncer de pulmón. Y, el 30% de estas neoplasias pulmonares
tiene el gen KRAS mutado. Además, dentro de las mutaciones de este gen, la más común es la G12C, llamada así porque ocurre por un cambio del aminoácido glicina (G), en la posición 12, por la cisteína (C).
En cáncer de pulmón de células no pequeñas, las mutaciones en KRAS suponen el 30% de los casos y, dentro de estas mutaciones, la más común es la G12C
En la actualidad, el tratamiento estándar actual de este tipo de tumores consiste en administrar quimioterapia e inmunoterapia en primera línea. Cuando este tratamiento falla y la enfermedad empieza a progresar, en administrar un fármaco oral como
sotorasib o adagasib, dos inhibidores de la actividad tumoral aprobados para
pacientes con la mutación KRASG12C, en régimen de monoterapia en segunda
línea. Inicialmente, las células cancerosas responden a estos tratamientos,
pero a las 48-72 horas, se ha visto en el laboratorio que las células dan
señales de una resistencia adaptativa rápida. Debido a ello, la respuesta a
estos tratamientos empeora.
Así, el estudio presentado durante el ELCC comprobó en líneas celulares
adquiridas de American Type Culture Collection (ATCC), la respuesta a
diferentes combinaciones terapéuticas. Anteriormente, el ensayo clínico Krocus mostró una tasa de respuesta del 80% al administrar la combinación de cetuximab (inhibidor del factor de crecimiento epidérmico o EGFR) y fulzerasib (otro inhibidor de KRASG12C de administración oral, aún no aprobado) en células de cáncer de colon, donde la mutación KRASG12C también está presente en algunos casos.
Esta información sirvió para que los investigadores evaluasen en cultivos celulares estandarizados de cáncer de pulmón las combinaciones de fulzerasib y cetuximab, así como de cetuximab y sotorasib, observando la respuesta a ambas combinaciones a las 72 horas.
Investigaciones previas en cáncer de colon, en el que la mutación KRAS12GC está presente en algunos casos, habían revelado el potencial de la adición de cetuximab
Del estudio se desprende que cetuximab potencia el efecto inhibidor de ambos fármacos y, además, retrasa la aparición de resistencias. En palabras del investigador Daniel Olmo «la combinación tiene un efecto positivo dual tanto en la inhibición del crecimiento de las células del cáncer de pulmón como en el retraso en la
aparición de resistencias. Estos resultados, junto al ensayo clínico KROCUS, abren
la puerta a fortalecer los tratamientos ya existentes”.
Por su parte, el Dr. Rafael Rosell subraya que «los resultados refuerzan absolutamente la idea de abandonar el ‘standalone’ o uso de un único fármaco oral para tratar el cáncer de pulmón con la mutación KRASG12C, como hemos venido haciendo hasta ahora, a favor del uso combinado de dos terapias, pues hemos visto que así se potencia la acción de los fármacos orales y podríamos mejorar los resultados clínicos terapéuticas de los pacientes, si bien aún debemos comprender mejor el mecanismo por el que cetuximab potencia la acción de los inhibidores de KRASG12C”.
El estudio se ha efectuado en líneas celulares, pero sus resultados invitan a
continuar con esta línea de investigación en modelos murinos y en muestras
celulares que se podrían obtener, mediante biopsia líquida, de pacientes reales
con cáncer de pulmón y la mutación KRASG12C, según explica el Dr. Rosell.
Aunque el estudio se ha realizado en líneas celulares, los resultados podrían llevar a continuar con la investigación en modelos murinos o en muestras celulares obtenidas a través de la biopsia líquida de pacientes reales
Asimismo, otro importante hallazgo dentro de este estudio es la identificación del fumarato como posible biomarcador para el pronóstico del cáncer de pulmón con la mutación KRASG12C, aunque los resultados son preliminares. “Para recrear el comportamiento de diferentes tumores hemos trabajado con líneas sensibles y otras resistentes a los fármacos. La enzima argininosuccinato sintetasa 1 (ASS1) produce el aminoácido fumarato. Y hemos visto que las líneas resistentes (de peor pronóstico) aumentan los niveles de la ASS1 cuando son tratadas con inhibidores de KRASG12C. Por tanto, en resultados preliminares hemos podido correlacionar que las líneas celulares más agresivas (resistentes) los niveles de la ASS1se sobreexpresan más, aumentan más, y
proporcionalmente también lo hacen los niveles de fumarato”, detalla Olmo.
“Para la comunidad médica, es importante conocer que, además de la existencia
de la mutación G12C en el gen KRAS, se producen cambios metabólicos
importantes dentro de la célula cancerosa de pulmón de los que hemos tomado
puntos de referencia. Uno de ellos es el fumarato, que tiene un comportamiento
diferente sobre la agresividad de la línea celular del cáncer de pulmón, que nos
da una guía inicial de su agresividad, como hemos observado en tejidos, en las
células, y que podríamos correlacionar con los pacientes”, explica el Dr. Rosell.
Así, según detalla el Dr. Rosell, «podríamos medir los niveles de fumarato antes del tratamiento y comprobar si aumentan después del tratamiento, indicando una respuesta dinámica al tratamiento”.
En caso de certificarse la validez del fumarato como indicador pronóstico, este podría ser de utilidad para identificar si se produce una respuesta dinámica al tratamiento
En el marco del congreso europeo, también hubo otras aportaciones de relevancia. Una de ellas fue la liderada por la Dra. Mengxin Zhou, miembro del equipo del laboratorio del Dr. Rosell, presentó otro póster titulado «Dirigiéndose a AURKA, al factor nuclear relacionado con eritroide 2 (Nrf2) y a la fosfoserina aminotransferasa 1 (PSAT1) en el adenocarcinoma de pulmón con mutación KRAS G12» (Targeting AURKA, nuclear factor erythroid-2-related factor (Nrf2), and phosphoserine aminotransferase 1 (PSAT1) in KRAS G12-mutant lung
adenocarcinoma).
