Pablo Malo Segura
La Fundación Conchita Rábago ha celebrado la LVI Lección Conmemorativa Jiménez Díaz, que premia la labor de una destacada figura internacional de la medicina o la investigación biomédica. En esta ocasión, la galardonada ha sido la profesora Ana María Cuervo, que ha impartido la ponencia La autofagia selectiva como diana terapéutica en el envejecimiento y sus enfermedades en el Aula Magna de la Fundación Jiménez Díaz, acompañada de distinguidos investigadores que han completado el acto con un simposio. Desde 2018 su nombre está en la lista de los investigadores más citados en ciencia (1% de investigadores) y el trabajo de su grupo ha sido reconocido con más de 20 premios de prestigio internacional.
Tras estudiar medicina y defender su tesis doctoral en biología celular y molecular, Ana María empezó sus estudios en la biología de lisosomas y autofagia como parte de su doctorado. Después de llevar a cabo diferentes investigaciones postdoctorales en 2001 estableció su propio grupo de investigación en la Facultad de Medicina Albert Einstein en Nueva York, que estudia los mecanismos de limpieza y reciclado celular y el efecto que su pérdida de función con la edad tiene en el envejecimiento y enfermedades relacionadas tales como el párkinson, el alzhéimer y enfermedades metabólicas. Desde 2018 su nombre está en la lista de los investigadores más citados en ciencia (1% de investigadores) y el trabajo de su grupo ha sido reconocido con más de 20 premios de prestigio internacional.
«No queremos eliminar el envejecimiento, sino cambiar cómo envejecemos para poder vivir con plena funcionalidad hasta el último momento»
«La biología del envejecimiento consiste en identificar cuáles son los procesos celulares y moleculares que contribuyen al envejecimiento con la idea de que si los modificamos y podemos modularlos conseguiremos un envejecimiento saludable», ha explicado la investigadora y bióloga celular. En este sentido, ha enfatizado en la importancia de mejorar la calidad de vida en este periodo. «No queremos eliminar el envejecimiento, sino cambiar cómo envejecemos para poder vivir con plena funcionalidad hasta el último momento. Hay muchos factores que contribuyen al envejecimiento, pero actuando en uno o dos de ellos el efecto beneficioso es mucho mayor debido a la interacción existente entre los mismos».
Uno de los procesos celulares que puede favorecer un envejecimiento saludable es la autofagia, el sistema de reciclaje celular que permite eliminar proteínas dañadas o innecesarias, evitando su acumulación y el deterioro celular. «Trabajamos en la limpieza celular para mejorar la calidad de vida y mantener un envejecimiento saludable», ha expuesto.
En concreto, se ha centrado en la autofagia mediada por chaperonas (CMA), una forma altamente selectiva de degradación que reconoce y elimina proteínas concretas gracias a la acción de chaperonas como la Hsc70 y receptores lisosomales como LAMP-2A. «En una célula limpia, todo funciona mejor», ha señalado. Este sistema, ha explicado, no solo actúa en condiciones de estrés, sino que participa en la regulación de procesos fisiológicos esenciales, como el metabolismo o la activación de células T. También presenta ritmos circadianos que varían según el órgano.
Ana María Cuervo: «Trabajamos en la limpieza celular para mejorar la calidad de vida y mantener un envejecimiento saludable»
Durante su charla ha comentado que la actividad de CMA disminuye de forma sistemática con la edad, afectando especialmente al cerebro, hígado, retina, tejido adiposo y células madre. Usando modelos animales y estudios transcriptómicos, su equipo ha desarrollado un índice de CMA aplicable también en humanos a través de algoritmos genéticos. Este índice ha revelado reducciones significativas de CMA en enfermedades como diabetes tipo 2 y aterosclerosis inestable, e incluso permite predecir el riesgo de evolución clínica en estas patologías.
Las consecuencias de la pérdida de CMA pueden ser múltiples: desde degeneración neuronal hasta sarcopenia, disfunción hepática, deterioro de células madre e inmunosenescencia. «No quiero decir que la pérdida de CMA sea la causa de todo, pero desde luego no ayuda y contribuye a todas estas manifestaciones», ha precisado.
La actividad de CMA disminuye con la edad y su deterioro se asocia con enfermedades como el alzhéimer, la diabetes tipo 2 y la aterosclerosis
Tres estrategias para preservar la autofagia en el envejecimiento
Ante la pérdida progresiva de la autofagia mediada por chaperonas con la edad, el laboratorio dirigido por Ana María Cuervo ha desarrollado tres estrategias complementarias que buscan mantener activa esta vía celular clave para la salud orgánica. La primera línea se basa en la intervención genética. Mediante la expresión inducible del receptor LAMP-2A en modelos animales envejecidos, el equipo logró mantener la actividad de CMA en niveles juveniles. «Los ratones tratados vivieron un 20% más y conservaron mejor su función física y metabólica», ha resaltado Cuervo, destacando la relevancia de esta vía en el envejecimiento saludable.
La segunda estrategia se centra en la nutrición y su mimetismo farmacológico. La restricción calórica, ya conocida por sus efectos beneficiosos en longevidad, demostró ser eficaz para conservar la actividad de CMA durante el envejecimiento. Sin embargo, dado que una restricción del 60% no es viable en humanos, se han desarrollado miméticos dietarios que replican estos efectos. «En modelos animales, tres días de tratamiento con estos compuestos fueron suficientes para restaurar los niveles de CMA a valores propios de animales jóvenes», ha detallado.
Por último, el grupo ha impulsado una línea de modulación farmacológica basada en la inhibición de RARα, una proteína que actúa como freno de la CMA. Los nuevos compuestos desarrollados, administrables por vía oral y capaces de atravesar la barrera hematoencefálica, reactivan la autofagia en órganos clave como el hígado y el cerebro. En modelos ratones de Alzheimer, estos fármacos lograron reducir la patología cerebral y mejorar funciones cognitivas como la memoria y el estado emocional. «Podemos curar a un ratón, todavía no a una persona, pero estamos en la dirección adecuada», ha concluido Cuervo.
“Podemos curar a un ratón, todavía no a una persona, pero estamos en la dirección adecuada”
Trayectoria y logros de Ana María Cuervo y su grupo
Ana María Cuervo ha sido reconocida internacionalmente por sus trabajos sobre autofagia en la degradación de proteínas asociadas al envejecimiento y trastornos relacionados con la edad, con énfasis en neurodegeneración y trastornos metabólicos. En concreto, ha realizado algunos de los descubrimientos más novedosos en el campo de la autofagia. Contribuyó al descubrimiento de la autofagia mediada por chaperonas, introduciendo por primera vez la idea de que la degradación lisosomal puede ser selectiva y que las proteínas citosólicas pueden atravesar directamente la membrana lisosomal.
Además, su interés en la selectividad de la autofagia fue la base para su descubrimiento de la lipofagia, una forma de autofagia que degrada selectivamente los depósitos intracelulares de lípidos y que abrió un campo completamente nuevo sobre las conexiones entre la autofagia y el metabolismo lipídico. También demostró, por primera vez, la degradación selectiva de componentes ciliares (ciliofagia) y el papel de los cilios primarios en el control de la autofagia. Su curiosisad por el papel de las chaperonas en la autofagia la llevó al descubrimiento de otra forma novedosa de autofagia selectiva conocida como microautofagia endosomal, que ocurre en compartimentos endocíticos tardíos.
Los estudios de Ana María sobre la autofagia mediada por chaperonas le permitieron identificar, por primera vez, un declive gradual de la autofagia con la edad y demostrar un defecto autofágico en la patogénesis de la enfermedad de Parkinson. Su grupo ha caracterizado las bases moleculares del fallo autofágico en diferentes formas del párkinson, tauopatías y la enfermedad de Huntington, revelando defectos específicos de la enfermedad en diferentes etapas del proceso autofágico.
