Anuario iSanidad 2024
Dra. M. Isabel Lucena, sociedad Española de Farmacología Clínica
Los medicamentos en tanto que agentes químicos extraños al organismo con frecuencia necesitan -particularmente los que se administran por vía oral- sufrir un proceso de metabolismo hepático, hecho que al mismo tiempo determina que —muy ocasionalmente— provoquen una lesión en dicho órgano. La toxicidad hepática de los fármacos, hierbas o suplementos dietéticos es, a pesar de su rareza, un acontecimiento adverso potencialmente grave que podría resultar en un fallo hepático fulminante y en la muerte del sujeto afecto.
Desde hace décadas la industria farmacéutica y las agencias reguladoras han afrontado con distintas estrategias el cribado de sustancias hepatotóxicas durante el proceso de desarrollo de los medicamentos. Dichas estrategias que comprenden estudios toxicológicos en animales de experimentación, así como modelos in silico para cribar multitud de moléculas hepatotóxicas de forma simultánea, no han evita do que fármacos con potencial de hepatotoxicidad entren en el desarrollo clínico.
A menudo, es durante los ensayos iniciales de fase 1 o 2 cuando aparecen las primeras señales que alertan de hepatotoxicidad, como pueden ser elevaciones de transaminasas, y dependiendo de la frecuencia y magnitud de dicha señal o bien se detiene el desarrollo, o se inicia un estricto plan de monitorización de las pruebas hepáticas junto con el uso de otras herramientas que arrojen luz sobre la naturaleza de la toxicidad hepática y los potenciales factores de riesgo, para poder identificar a los sujetos susceptibles evitando así la administración del medicamento a dichos sujetos o detectando muy precozmente el daño hepático y mitigando su progresión caso de no conseguir, como ocurre habitualmente, el primer objetivo en su integridad.
La patogénesis de la lesión tóxica hepática es escasamente conocida para la inmensa mayoría de los medicamentos
Para comprender bien por qué la identificación de sujetos susceptibles es tan elusiva, hay que hacer mención de que la patogénesis de la lesión tóxica hepática es escasamente conocida para la inmensa mayoría de los medicamentos, pero se acepta que es el resultado de la interacción entre determinadas propiedades fisicoquímicas del fármaco con factores del huésped y ambientales.
La identificación de factores de riesgo genéticos que harían más susceptible al sujeto a la hepatotoxicidad idiosincrásica cobró una nueva dimensión gracias a los análisis amplios del genoma que hicieron posible las potentes plata formas bioinformáticas a inicios de este siglo.
Diversas variantes genéticas, principalmente alelos HLA (encontradas con mayor frecuencia en sujetos con la toxicidad hepática que en controles) han sido relacionados con un mayor riesgo de toxicidad de distintos fármacos de amplio uso en clínica, caso de antibióticos como la amoxicilina-acido clavulánico (lo que se conoce como “score” poligénico) que involucra a cinco variantes genéticas se calcula que sirve para predecir que solo un individuo de cada 100 que fuesen portadores de todas las variantes genéticas desarrollaría toxicidad cuando se expusiesen al antibiótico, en contraposición con el promedio de uno de cada 2.350 sujetos que es la incidencia global de toxicidad estimada para este antibiótico en la población general.
Diversas variantes genéticas principalmente alelos HLA han sido relacionados con un mayor riesgo de toxicidad de distintos fármacos de amplio uso en clínica
Por tanto, y por lo que sabemos hasta ahora, los análisis genéticos por si solos no servirán para evitar la toxicidad hepática, aunque pueden ayudar en la evaluación diagnóstica. En este sentido también hay importantes esfuerzos en marcha para la identificación de biomarcadores solubles (proteínas, metabolitos) que sean más específicos de toxicidad hepática que las transaminasas.
Algunos de estos biomarcadores han mostrado una mejor sensibilidad y mayor capacidad de predecir precozmente el daño hepático que los biomarcadores clásicos, pero hasta el momento no se han descubierto ninguno específico de lesión hepática tóxica.
Hay importantes esfuerzos en marcha para la identificación de biomarcadores solubles (proteínas, metabolitos) que sean más específicos de toxicidad hepática que las transaminasas
Es importante señalar que los estudios genéticos y de biomarcadores hepáticos antes mencionados han sido posible gracias a los Registros prospectivos de hepatotoxicidad como el Registro Español puesto en marcha en la década de los 90 del siglo pasado.
Dado que en el caso de la hepatotoxicidad idiosincrásica el mejor modelo es el paciente afecto, solo la identificación y correcto fenotipado de muchos pacientes abrirá la puerta en un futuro no lejano a análisis masivos usando el “big data” y herramientas de inteligencia artificial que aprovechen la información clínica y de las “ómicas” para elaborar un perfil de riesgo del desarrollo de esta reacción adversa que, ahora sí, consiga evitar de manera efectiva los efectos tóxicos de los fármacos en el hígado acercándonos en terapéutica a una medicina auténticamente personalizada.
