Redacción
Una estrategia combinada experimental de dos fármacos, un activador del receptor hepático X (LXR) y un inhibidor de la enzima Acil-CoA colesterol acil transferasa (ACAT), se perfila como una nueva vía terapéutica para restaurar la capacidad de las lipoproteínas HDL de eliminar colesterol en células musculares lisas vasculares, implicadas en el desarrollo de la aterosclerosis. La investigación, liderada por científicos del Ciber de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas (Ciberdem), del Instituto de Investigación Sant Pau (IR Sant Pau) y del Servicio de Bioquímica Clínica del Hospital de Sant Pau de Barcelona, se ha publicado en la revista Biomedicine & Pharmacotherapy.
El estudio, liderado por los Dres. Joan Carles Escolà-Gil, Francisco Blanco-Vaca y Marina Canyelles, demuestra que la activación farmacológica del LXR permite restaurar esta capacidad perdida de las VSMCs para liberar colesterol, promoviendo su transporte hasta la excreción fecal.
En el contexto de la aterosclerosis, las células musculares lisas vasculares (VSMCs) pueden transformarse en células espumosas debido a la acumulación excesiva de lípidos en su interior. Esta transición altera su función contráctil y reduce su capacidad para participar en el transporte reverso de colesterol, un mecanismo esencial para frenar la progresión de la enfermedad. Se estima que estas células pueden llegar a representar hasta el 70% del contenido celular de la placa aterosclerótica, lo que refuerza su papel en la carga lipídica arterial.
Las células transformadas pueden llegar a representar el 70% del contenido celular de la placa aterosclerótica
Para abordar esta disfunción, los investigadores ensayaron una combinación terapéutica basada en dos mecanismos complementarios. El activador de LXR estimula genes que favorecen la movilización del colesterol hacia las HDL, facilitando su eliminación. Por su parte, el inhibidor de ACAT bloquea la esterificación del colesterol libre, impidiendo su almacenamiento intracelular y aumentando su disponibilidad para ser eliminado.
Los resultados mostraron que esta estrategia combinada no solo mejoró la capacidad de exportación de colesterol desde las VSMCs, sino que también incrementó de forma significativa el flujo lipídico hacia las HDL, el hígado y las heces. Este efecto se observó en modelos celulares in vitro y abre la puerta a futuras investigaciones en modelos animales y humanos.
La estrategia combinada mejoró la capacidad de exportación de colesterol desde las VSMCs e incrementó de forma significativa el flujo lipídico hacia las HDL, el hígado y las heces
«Los resultados muestran que el proceso de transición de las VSMCs a células espumosas deteriora de forma significativa su capacidad para expulsar colesterol. Sin embargo, esta función puede ser restaurada mediante la activación del receptor LXR, lo que abre nuevas oportunidades para reducir la carga de colesterol en la pared arterial», destaca la Dra. Carla Borràs, primera autora del estudio e investigadora del IR Sant Pau y Ciberdem.
Además, los investigadores subrayan que la acción conjunta de ambos fármacos produjo un efecto sinérgico, con un impacto mayor que cuando se administraron por separado. «La combinación de fármacos que activan el receptor LXR con inhibidores de ACAT podría representar una nueva estrategia terapéutica sinérgica para frenar la progresión de la aterosclerosis, aunque será necesario desarrollar vehículos que permitan dirigir estos tratamientos específicamente a las células espumosas», añade el Dr. Joan Carles Escolà-Gil.
Así, esta línea de trabajo plantea también nuevos retos en farmacología traslacional, especialmente en el diseño de sistemas de administración que actúen de forma localizada sin efectos fuera del tejido diana. Según los autores, este paso será clave para avanzar hacia una aplicación clínica viable.
En el estudio han participado también investigadores del Ciber de Enfermedades Cardiovasculares (Cibercv), del Instituto de Investigaciones Biomédicas de Barcelona (IIBB-CSIC) y del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC).
