Gema Maldonado Cantero (Oviedo)
La terapia génica para un grupo de enfermedades de la sangre, las hemoglobinopatías, ha sido una promesa de futuro durante muchos años. Pero ya es una realidad que ha conseguido cambiar la vida de algunos pacientes con trastornos hereditarios que alteran la producción de la hemoglobina o su propia estructura, con las consecuencias que tiene que esta proteína no pueda cumplir con su función: transportar el oxígeno por la sangre. Sus resultados, con años de seguimiento de estos pacientes, demuestran que es eficaz y que mejora su calidad de vida.
Solo es un grupo de estos pacientes con beta talasemia y anemia de células falciforme o drepanocitosis, dos de estas hemoglobinopatías, el que se han visto liberados de constantes trasfusiones y han reducido otras complicaciones y su riesgo de morir. Principalmente, son pacientes que han formado parte de los ensayos clínicos con la terapia génica, la primera con edición CRISPR CAS9 aprobada, y que continúan en seguimiento. Es la única autorizada por la Comisión Europea, de manera condicionada. Pero en España aún no tienen financiación en el Sistema Nacional de Salud (SNS).
La terapia génica ha conseguido cambiar la vida de algunos pacientes con trastornos hereditarios que alteran la producción de la hemoglobina
“De momento no la tenemos disponible, veremos en el futuro, si no estamos jubilados antes”, comentaba irónico este jueves el Dr. Eduardo Salido Fiérrez, hematólogo del Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca en Murcia. Lo hacía tras exponer los buenos resultados clínicos de esta terapia en una de las sesiones del Congreso Nacional de Hematología, Hemoterapia, Trombosis y Hemostasia de la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia (SEHH) y la Sociedad Española de Trombosis y Hemostasia (SETH), que celebra su edición 67 hasta el sábado en Oviedo (Asturias).
Exa-cel (exagamglogene autotemcel, comercializada como Casgevy) tiene un precio muy alto. El pasado mes de junio pasó por la Comisión Interministerial de Precios de los Medicamentos que denegó su financiación por “criterios de racionalización del gasto público”. El coste no es el único obstáculo que presenta esta terapia. “También hay un problema de producción. Hay estudios que indican que solo se podrán hacer entre 100 y 200 productos al año para cada enfermedad. Aunque en nuestro medio la prevalencia de estas enfermedades es menor, en EE.UU. hay cerca de 1.000 candidatos de talasemia y cerca de 15.000 en anemia falciforme”, advertía el Dr. Fernando Ataúlfo González Fernández, del Hospital Clínico San Carlos de Madrid, que moderaba la sesión.
La terapia génica con edición CRISPR CAS9 aún no tiene financiación en España y la capacidad de producción del fármaco es limitada
Hasta ahora la terapia disponible para estos pacientes pasa por el trasplante de progenitores hematopoyéticos en la beta talasemia mayor y en la anemia de células falciformes. “Es el único tratamiento 100% efectivo y eficaz”, apuntaba el Dr. Damià Romero Moya, investigador del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (Idibell), Barcelona. Pero la adición génica mediante vectores lentivirales, que facilitan la inserción de genes funcionales, y la corrección de mutaciones con la tecnología CRISPR CAS9, son las opciones existentes que se presentan como alternativas curativas.
“Aquí es donde viene la reparación génica de la mutación HBB” que presentan esos pacientes: “Se les extrae las células y se transforma en el laboratorio con lentivirus o con edición CRISPR CAS9”, explicó Romero Moya. De esta forma se produce la reparación génica ex vivo (fuera del paciente). Después se vuelven a infundir las células con la “reparación génica”. Todo este proceso no está exento de riesgo y complicaciones. En su laboratorio de investigación básica, como en otros que investigan con estas terapias génicas, tratan de resolverlos todos y probar distintas técnicas.
La adición génica mediante lentivirus y la corrección de mutaciones con CRISPR-CAS9 son opciones curativas para estas hemoglobinopatías
Pero las terapias génicas aprobadas en la actualidad “han demostrado una alta eficacia y seguridad”, ha explicado el Dr. Salido Fiérrez. Los pacientes en seguimiento que formaron parte de los ensayos clínicos muestran que más del 95% ya no tienen que someterse constantemente a transfusiones de sangre y desaparecen crisis y complicaciones asociadas a estas enfermedades. “Podemos hablar, en muchos casos, de curación funcional. Pacientes talasémicos que necesitaban transfusiones cada tres semanas dejan de necesitarlas y personas con enfermedad de células falciformes dejan de sufrir crisis vasooclusivas graves”, ha explicado el especialista del Virgen de la Arrixaca.
En el caso de la adición genética con vectores lentivirales, en concreto con LentiGlobin, los pacientes llevan en seguimiento seis años, algunos de ellos hasta 10 años, y “se mantiene la eficacia” tanto en los parámetros medidos como en calidad de vida. En el caso de la terapia con edición CRISPR CAS9, prácticamente todos los pacientes con beta talasemia consiguen la independencia transfusional y cae la sobrecarga férrica, una de las principales complicaciones para estos pacientes. Esto permite que el 70% haya podido dejar el tratamiento de eliminación de hierro.
Más del 95% de los pacientes ya no necesitan transfusiones de sangre y desaparecen las crisis asociadas a estas enfermedades
Entre los pacientes con anemia falciforme, el 95% consigue estar libre de crisis vasooclusivas severas y libre de hospitalizaciones durante un año o más, cuando antes tenían una media de cuatro de estas crisis al año y más de dos hospitalizaciones. La toxicidad derivada por el producto de terapia génica ha mostrado eventos adversos “escasos”.
El Dr. Salido Fiérrez adelanta que en los próximos años llegará otras terapias génicas con técnica CRISPR y otras en estudio, como la edición de base. La mayoría de las que están en ensayo vienen de China, sus compañías “llevan la voz cantante en este campo”, apunta el experto.
Dr. Salido Fiérrez: “Debemos tender a eliminar la necesidad de un trasplante; usar nanopartículas que lleven integradas la maquinaria de edición genética”
Pero, por ahora, aún son técnicas muy complejas. De hecho, en el caso de exa-cel, el procedimiento que hay que seguir hasta que el medicamento llega al paciente es parecido al de una terapia CAR-T: pasa por la aféresis de las células del paciente, que se envían al centro de fabricación, donde se modifican, y después hay que volver a infundir esas células reparadas en el paciente. Por tanto, igual que ocurre con las CAR-T, los hospitales que la administren, tendrán que contar con una acreditación.
El Dr. Salido Fernández avanza que el futuro de estas terapias “debe ser la génica in vivo”, para la que aún no hay ensayos clínicos. “Debemos tender a eliminar la necesidad de un trasplante; usar nanopartículas que lleven integradas la maquinaria de edición genética” listas para llegar al interior de las células y reparar su ADN.
