Fátima del Reino Iniesta
El reciente resultado negativo del ensayo clínico con semaglutida en enfermedad de alzhéimer ha introducido un necesario ejercicio de prudencia en torno a los agonistas del receptor GLP-1. Aunque esta familia farmacológica ha demostrado ya una eficacia clínica consolidada en cinco grandes áreas, diabetes tipo 2, obesidad, enfermedad cardiovascular, insuficiencia cardíaca y enfermedad renal crónica , su posible expansión a otras patologías, como el hígado graso, la infertilidad ligada a obesidad, las enfermedades neurodegenerativas o las adicciones, permanece en fase de investigación que deberá confirmarse con ensayos clínicos, a partir de datos preliminares y bases fisiopatológicas plausibles.
El ensayo con semaglutida en alzhéimer impone cautela
El resultado del ensayo desarrollado por Novo Nordisk con semaglutida en pacientes con enfermedad de alzhéimer en fases iniciales ha supuesto un punto de inflexión en una de las líneas de investigación más ambiciosas de los agonistas del receptor GLP-1 fuera del terreno metabólico. El estudio no logró demostrar una ralentización clínicamente significativa del deterioro cognitivo frente a placebo, pese a que durante su desarrollo se observaron modificaciones favorables en algunos biomarcadores.
El estudio no logró demostrar una ralentización clínicamente significativa del deterioro cognitivo frente a placebo
Este resultado refuerza una premisa ampliamente asumida en investigación clínica: la mejora de variables intermedias no garantiza necesariamente un beneficio sobre la evolución real de la enfermedad. En el caso del alzhéimer, donde los mecanismos fisiopatológicos son extraordinariamente complejos, el desenlace del ensayo obliga a mantener una posición de máxima cautela antes de atribuir a los agonistas GLP-1 un papel terapéutico en neurodegeneración.
Patologías donde los agonistas GLP-1 ya han cambiado la práctica clínica
Coincidiendo con la publicación de estos resultados, el Dr. Javier Escalada, director del Departamento de Endocrinología y Nutrición de la Clínica Universidad de Navarra y profesor titular de la Facultad de Medicina de la Universidad de Navarra, ofrecía una conferencia magistral este miércoles en la Real Academia Nacional de Medicina de España con motivo de la Semana Marañón. Durante su intervención fue claro. «Creo que en un plazo de 10 años será posible tratar más de cinco enfermedades con los fármacos agonistas del receptor GLP-1».
«Hoy ya existen resultados sólidos en diabetes tipo 2, obesidad, enfermedad cardiovascular, insuficiencia cardíaca y enfermedad renal crónica»
El especialista subrayó que hoy ya existen resultados sólidos en diabetes tipo 2, obesidad, enfermedad cardiovascular, insuficiencia cardíaca y enfermedad renal crónica, lo que ha situado a estos fármacos en una posición central dentro del abordaje del paciente cardiometabólico complejo.
Nuevas indicaciones en investigación
Más allá de las indicaciones consolidadas, el Dr. Escalada afirmó que «ya hay datos para pensar que los agonistas GLP-1 jugarán un papel clave en el tratamiento del hígado graso, el ovario poliquístico y la infertilidad ligada a obesidad, en alguna enfermedad neurodegenerativa y en adicciones».
El endocrinólogo matizó que estas posibles aplicaciones se apoyan en mecanismos más amplios que el mero control del peso o de la glucemia. En este sentido, explicó que existen mecanismos directos ligados a la interacción del fármaco con receptores presentes en el endotelio y en determinadas áreas cerebrales, así como mecanismos indirectos, entre los que destaca la modulación de la inflamación. «Tanto la obesidad como la diabetes tipo 2 se caracterizan por un estado de inflamación de bajo grado que está implicado en muchas complicaciones, y su mejoría puede estar detrás de algunos beneficios que observamos», precisó.
«Ya hay datos para pensar que los agonistas GLP-1 jugarán un papel clave en el tratamiento del hígado graso, el ovario poliquístico y la infertilidad ligada a obesidad, en alguna enfermedad neurodegenerativa y en adicciones»
El Dr. Escalada también reveló que existen investigaciones abiertas con agonistas GLP-1 en determinados tipos de cáncer, especialmente aquellos relacionados con obesidad, resistencia a la insulina e inflamación, como cáncer de hígado, mama, endometrio y próstata. No obstante, quiso introducir una advertencia clave desde el punto de vista metodológico. «Las personas con cáncer han estado excluidas de los ensayos clínicos pivotales de estos fármacos y hay que tener datos claros de seguridad en este contexto».
Según los datos expuestos por este especialista, en España hay alrededor de 3,5 millones de personas con diabetes tipo 2. De ellas, el Dr. Escalada estima que en torno al 10% ya está en tratamiento con un agonistas GLP-1. A esta cifra se suman entre 350.000 y 450.000 personas con sobrepeso u obesidad, lo que sitúa el total de pacientes tratados entre 700.000 y 800.000 personas. A pesar de estas cifras, subrayó que «son muchas las personas con diabetes y obesidad que aún no pueden beneficiarse de estos fármacos».
«Las personas con cáncer han estado excluidas de los ensayos clínicos pivotales de estos fármacos y hay que tener datos claros de seguridad en este contexto»
Financiación, adherencia y retos asistenciales
En obesidad, la falta de financiación pública constituye el principal factor de abandono del tratamiento. «El motivo económico es claramente el más frecuente cuando la indicación ha sido la obesidad, porque además no están financiados para ello», explicó. En diabetes, donde sí existe financiación en determinadas circunstancias, los abandonos se relacionan con otros factores, como expectativas irreales, efectos secundarios gastrointestinales o un seguimiento insuficiente.
Para mejorar la adherencia, el especialista defendió una educación terapéutica adecuada, un seguimiento más estrecho, la individualización de la subida de dosis y el desarrollo de formulaciones orales.
El resultado negativo del ensayo con semaglutida en alzhéimer no invalida el valor clínico de los agonistas del receptor GLP-1 en aquellas patologías donde su eficacia está demostrada, pero sí introduce un mensaje claro de prudencia frente a las nuevas indicaciones. Tal y como se desprende tanto de la evidencia disponible como de las propias declaraciones del Dr. Escalada, una parte del recorrido de estos fármacos está científicamente consolidada, mientras que otra parte permanece en fase de hipótesis que deberá confirmarse con ensayos clínicos rigurosos. Este equilibrio entre evidencia y expectativa define, a día de hoy, el verdadero escenario de los agonistas GLP-1.
