Nieves Sebastián Mongares
En el abordaje de los tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos (GEP-NETs), la medicina nuclear ha traspasado su utilidad diagnóstica llegando a la terapéutica. En este contexto, los resultados del estudio Compete, presentados en el último congreso anual de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO 2025) así como en el de la Asociación Europea de Medicina Nuclear (EANM), marcan un hito al demostrar que la terapia con radionúclidos dirigida al receptor de somatostatina con [¹⁷⁷Lu]Lu-Edotreótido mejora de forma significativa el control de la enfermedad frente a tratamientos dirigidos convencionales. Dra. Amparo García Burillo especialista en el Servicio de Medicina Nuclear del Hospital Universitari Vall d’Hebron, responsable de la Unidad de Terapia con Radionúclidos y una de las autoras del estudio, explica los resultados del mismo y sus implicaciones.
Para poner en perspectiva, ¿cuáles son los resultados del Estudio Compete que se han presentado en el marco del congreso anual de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) de este año y qué aportan respecto a estudios similares anteriores?
El estudio Compete es el primer ensayo fase III que compara de forma directa una terapia con radionúclidos dirigida al receptor de somatostatina ([¹⁷⁷Lu]Lu-Edotreótido) como monoterapia frente a una terapia dirigida aprobada (everolimus) en pacientes con tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos (GEP-NETs) de grado 1–2, SSTR-positivos, en primera o segunda línea.
El estudio alcanzó su endpoint primario, demostrando una supervivencia libre de progresión (SLP) significativamente mayor con [¹⁷⁷Lu]Lu-Edotreótido frente a everolimus: 23,9 vs 14,1 meses, con un HR de 0,67 (IC 95 % 0,48–0,95; p=0,022).
En el análisis intermedio, la supervivencia global (SG) fue numéricamente superior con [¹⁷⁷Lu]Lu-Edotreótido (63,4 vs 58,7 meses; HR 0,78; p=0,206), pero sin alcanzar significación estadística, por lo que se requiere un seguimiento más prolongado.
“Compete da un paso más ya que compara PRRT directamente con una terapia dirigida estándar (everolimus) en GEP-NETs de grado 1–2 de origen gastroentérico o pancreático y en un contexto de primera o segunda línea”
Respecto a estudios previos, como Netter-1 y Netter-2, que comparaban PRRT + análogo de somatostatina frente a dosis altas de análogos en escenarios muy concretos, Compete da un paso más ya que compara PRRT directamente con una terapia dirigida estándar (everolimus) en GEP-NETs de grado 1–2 de origen gastroentérico o pancreático y en un contexto de primera o segunda línea, no solo en líneas avanzadas.
Pero eso no es todo, Compete incorpora el mayor conjunto de datos prospectivos y multicéntricos de dosimetría disponible hasta la fecha en PRRT, lo que desde el punto de vista de la medicina nuclear creo que añade una dimensión cuantitativa y de seguridad muy sólida al resultado clínico. No en vano el Premio Marie Curie de la EANM (European Association of Nuclear Medicine) de este octubre de 2025, que se otorga a la mejor contribución a este congreso anual, ha sido concedido en Barcelona al trabajo titulado “Dosimetry of [¹⁷⁷Lu]Lu-edotreotide in patients with grade 1 or grade 2 gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours: Results from the Compete Phase 3 trial”. Esta evaluación formal de dosimetría pienso que es clave para la medicina nuclear moderna.
“Compete incorpora el mayor conjunto de datos prospectivos y multicéntricos de dosimetría disponible hasta la fecha en PRRT”
¿Qué se espera que aporten los resultados de este ensayo al tratamiento de tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos (GEP-NETs) de grado 1 o 2 respecto a otras opciones terapéuticas? ¿Hay algún perfil o subgrupo concreto al que aporte mayores beneficios?
Los resultados de Compete posicionan a [¹⁷⁷Lu]Lu-Edotreótido como una alternativa de alta eficacia y buena tolerabilidad frente a everolimus en pacientes con GEP-NETs de grado 1–2, SSTR-positivos, tanto en primera como en segunda línea. Frente a otras opciones terapéuticas (everolimus, sunitinib en P-NET, quimioterapias secuenciales), Compete sugiere que introducir PRRT de forma más precoz puede aportar por un lado un control de la enfermedad más prolongado (SLP casi 10 meses superior) y por otro un perfil de toxicidad más favorable, especialmente en cuanto a toxicidad hematológica y renal grave.
En cuanto a posibles perfiles de mayor beneficio hay varios tipos de candidatos ideales. Primeramente, tumores bien diferenciados (G1–2) con alta expresión de SSTR, demostrada en imagen (PET con análogos de somatostatina o SPECT equivalente si no se dispone de PET). En segundo lugar, pacientes con función renal preservada y buen estado general, que permiten completar los cuatro ciclos estándar. También pacientes en segunda línea tras progresión a otras terapias sistémicas, donde disponer de una opción con mecanismo de acción distinto pero con buen perfil.
De hecho en la última edición de ESMO celebrada en octubre de 2025 se añadieron datos relevantes a los presentados en ENETS (marzo de 2025) con un interesante análisis de diferentes subgrupos.
“Compete sugiere que introducir PRRT de forma más precoz puede aportar por un lado un control de la enfermedad más prolongado (SLP casi 10 meses superior) y por otro un perfil de toxicidad más favorable”
El primer aspecto es que, por grado tumoral, los G1 tuvieron un beneficio numérico de SLP 30,0 vs 23,7 meses (p=0,753), mientras que los G2 tuvieron un beneficio estadísticamente significativo de SLP 21,7 vs 9,2 meses (p=0,003). Es decir que los tumores de grado 2 son los que más claramente se benefician del PRRT en Compete.
También en ESMO nos aportaron un dato importante. En primera línea había un beneficio numérico (mediana no alcanzada vs 18,1 meses de SLP) y en segunda línea un beneficio significativo (23,9 vs 14,1 meses, (p=0.039). Es decir, que parece que el beneficio es mayor y estadísticamente significativo en segunda línea.
Y por origen tumoral el beneficio es consistente tanto en los GE-NET como en los P-NET, aunque sin significación estadística por el tamaño de los subgrupos: en GE-NET fue de 23,9 vs 12,0 meses, HR 0,64 (p=0,090) y en P-NET: 24,5 vs 14,7 meses, HR 0,70 (p=0,114).
A medida que dispongamos de análisis más detallados por origen tumoral y carga tumoral, podremos afinar aún más el perfil de los pacientes que más se podrían beneficiar.
Los resultados reflejan un aumento de la supervivencia libre de progresión significativamente mayor con [177Lu]Lu-Edotreótido en comparación con everolimus. ¿Cómo esperan que impacten estos resultados en la práctica clínica?
Como he dicho, el incremento significativo en SLP con [¹⁷⁷Lu]Lu-Edotreótido frente a everolimus implica, en la práctica, casi 10 meses adicionales de control de la enfermedad en una población de GEP-NETs donde muchas veces los tratamientos se suceden con beneficios modestos. Y el beneficio está presente en todos los subgrupos analizados, pero es especialmente fuerte en grado 2, segunda línea, GE-NET y P-NET, de forma consistente.
“El beneficio está presente en todos los subgrupos analizados, pero es especialmente fuerte en: grado 2, segunda línea, GE-NET y P-NET, de forma consistente”
Esto refuerza la idea de incorporar PRRT más precozmente, pero también lo posiciona como una opción muy fuerte en segunda línea, donde el beneficio es más evidente y significativo.
Desde la perspectiva clínica pienso que esto podría traducirse en tres aspectos que impactarían considerablemente en el manejo de estos pacientes. Uno es el de reordenar el algoritmo terapéutico, situando la PRRT con [¹⁷⁷Lu]Lu-Edotreótido como opción preferente en pacientes con GEP-NETs G2 SSTR-positivos en primera o especialmente en segunda línea, especialmente cuando la enfermedad es progresiva pese a análogos de somatostatina. El segundo, favorecer en general un uso más precoz del PRRT, evitando reservarlo exclusivamente para líneas muy avanzadas, donde el paciente ya llega con peor estado general y más toxicidad acumulada.
Por último, incrementar el peso de la Medicina Nuclear en la toma de decisiones del comité multidisciplinar, ya que Compete aporta evidencia comparativa directa frente a una terapia estándar oncológica. Creo que como médicos nucleares debemos dejar de ser meros espectadores o colaboradores y comenzar a liderar más en los comités y en las tomas de decisiones, aunque eso debe implicar necesariamente que dejemos de ser simples interpretadores de imágenes y comprometernos a profundizar más en los conocimientos de oncología nuclear.
Podríamos decir en resumen que Compete nos da argumentos sólidos para que [¹⁷⁷Lu]Lu-Edotreótido deje de ser visto solo como una “opción de rescate” y pase a considerarse una estrategia de tratamiento central y temprana en estos pacientes.
Los datos de supervivencia global, aunque son positivos, no fueron concluyentes. ¿Qué vías deben seguirse para continuar evaluando este parámetro?
Efectivamente la SG intermedia fue numéricamente superior con [¹⁷⁷Lu]Lu-Edotreótido (63,4 vs 58,7 meses), pero el análisis no alcanzó significación estadística (HR 0,78; p=0,206), principalmente por inmadurez de los datos y por el impacto de las terapias posteriores tras la progresión.
“Un punto clave creo que será realizar un análisis detallado de los tratamientos de rescate y secuencias terapéuticas posteriores”
En mi opinión, para seguir evaluando este parámetro, son importantes varias líneas. La primera es que debemos realizar un seguimiento más prolongado del estudio Compete, para acumular más eventos y poder refinar el análisis de la SG. Un punto clave creo que será realizar un análisis detallado de los tratamientos de rescate y secuencias terapéuticas posteriores (qué recibe cada brazo tras progresión) para entender mejor cómo diluyen el efecto sobre la SG. Debemos realizar análisis de subgrupos para identificar si hay perfiles de pacientes (por ejemplo, P-NET vs GE-NET, primera vs segunda línea) donde el beneficio en SG sea más marcado. Y, por último, debemos complementar estos datos con series del “mundo real” y registros nacionales/internacionales, como nuestro registro SEPTRALU, que permitan observar el impacto del uso precoz de PRRT en la supervivencia global fuera del contexto estrictamente controlado del ensayo.
¿Qué datos aporta este estudio respecto al perfil de seguridad de [177Lu]Lu-Edotreótido en GEP-NETs? ¿Qué consideraciones acerca de la dosimetría se extraen de este estudio?
En términos de seguridad, Compete muestra que [¹⁷⁷Lu]Lu-Edotreótido es bien tolerado y, de hecho, presenta un perfil de seguridad más favorable que everolimus en varios aspectos clave.
Hemos visto que casi todos los pacientes tuvieron algún evento adverso emergente del tratamiento (TEAE), como es esperable, pero la proporción de eventos relacionados con el fármaco fue menor con [¹⁷⁷Lu]Lu-Edotreótido (82,5 %) que con everolimus (97,0 %). Los TEAEs graves relacionados con el tratamiento fueron muy poco frecuentes con PRRT (3,2%) frente al brazo de everolimus (15,2 %).
“En términos de seguridad, Compete muestra que [¹⁷⁷Lu]Lu-Edotreótido es bien tolerado”
La toxicidad hematológica, que tanto preocupa a los oncólogos, y la toxicidad renal relevante fue baja. La mayoría de pacientes (aprox. 74 %) pudo completar los 4 ciclos estándar con una actividad acumulada media de 25,2 ± 7,6 GBq. Solo se repostó un único caso de síndrome mielodisplásico grado 2
Y pienso que desde el punto de vista dosimétrico, el estudio Compete aporta información muy valiosa. La dosis absorbida media acumulada en riñones tras 4 ciclos fue de aproximadamente 12,5 ± 4,4 Gy, muy por debajo del umbral clásico de seguridad (alrededor de 23 Gy). Por otra parte, la dosis a médula ósea roja fue de solo 0,7 ± 0,4 Gy, igualmente muy baja.
Y en contraste, la dosis tumoral media alcanzó unos 110 ± 90,8 Gy, con una relación tumor/riñón de 9,6 y una relación tumor/médula ósea de >200, lo que evidencia una ventana terapéutica muy favorable.
Por eso creo que la ventana terapéutica es amplia y que la dosimetría prospectiva del ensayo Compete nos confirma que el radiofármaco tiene alta captación e irradiación tumoral, que los órganos críticos reciben dosis muy por debajo de los límites de seguridad, y que esto respalda la posibilidad de individualizar dosis y, en muchos pacientes, plantear incluso más de 4 ciclos en el futuro, basándose en parámetros dosimétricos y de tolerancia.
“La ventana terapéutica es amplia y que la dosimetría prospectiva del ensayo Compete nos confirma que el radiofármaco tiene alta captación e irradiación tumoral”
Con todo lo anterior, ¿qué perspectivas de futuro aportan los resultados de Compete y qué horizontes abre en el uso de radionúclidos en este tipo de tumores?
Compete creo que representa un punto de inflexión. No solo confirma el papel de [¹⁷⁷Lu]Lu-Edotreótido en GEP-NETs, sino que abre varios horizontes.
El primero, mover PRRT a fases más tempranas del algoritmo terapéutico, apoyado en evidencia comparativa fase III frente a una terapia dirigida estándar. También, consolidar el enfoque teragnóstico: selección de pacientes por imagen SSTR, tratamiento con [¹⁷⁷Lu]Lu-Edotreótido y seguimiento con la misma diana molecular. En tercer lugar, explorar estrategias de intensificación o prolongación del tratamiento en pacientes con buena tolerancia, apoyándonos en la dosimetría que demuestra seguridad por debajo de los umbrales clásicos. Por otra parte, impulsar el desarrollo de protocolos de dosimetría simplificada (por ejemplo de un solo punto temporal) que permitan personalizar la terapia sin sobrecargar a nuestros servicios de medicina nuclear.
Asimismo, servir de modelo para otros radionúclidos y dianas, tanto en NETs como en otros tumores (por ejemplo SSTR2 antagonistas, tratamientos con radioligandos alfa, nuevas moléculas, combinaciones con inmunoterapia o terapias dirigidas). En definitiva, Compete refuerza la idea de que la terapia con radionúclidos no es una opción marginal, sino un pilar central en el manejo de los GEP-NETs, y la medicina nuclear se ve reforzada en las decisiones multidisciplinares.
“Desde la perspectiva de Medicina Nuclear, Compete es un estudio muy especial porque demuestra que podemos competir de tú a tú con las terapias oncológicas sistémicas más establecidas”
Los nuevos análisis de subgrupos presentados en ESMO 2025 refuerzan que el beneficio de [¹⁷⁷Lu]Lu-Edotreótido es consistente en todos los perfiles, pero resulta especialmente notable y estadísticamente significativo en tumores de grado 2 y en segunda línea, lo que puede modificar la secuencia terapéutica habitual en los GEP-NETs” y puede orientar futuros ensayos o estrategias; entre ellos, PRRT como estándar en G2; PRRT como terapia preferente en segunda línea; optimización de secuencia terapéutica basada en grado tumoral y, en último lugar, analizar si los pacientes G1 podrían necesitar terapias más prolongadas dada su menor agresividad (la mediana ni se alcanza en primera línea).
¿Qué aspectos cree que hacen destacar el estudio Compete?
Desde la perspectiva de Medicina Nuclear, Compete es un estudio muy especial porque demuestra que podemos competir de tú a tú con las terapias oncológicas sistémicas más establecidas, ofreciendo más control de la enfermedad y un perfil de toxicidad muy manejable. También, integra la dosimetría como parte del diseño de un fase III, algo que hasta ahora rara vez se había hecho, y que nos acerca a una Medicina Nuclear más cuantitativa y personalizada.
Y, sobre todo, refuerza un mensaje que para mí es clave: cuando seleccionamos adecuadamente al paciente, trabajamos en equipo en el comité multidisciplinar y utilizamos la imagen funcional para guiar nuestras decisiones, la Medicina Nuclear puede cambiar de forma muy significativa la historia natural de estos tumores, con un impacto clínico directo, medible y relevante.
