Redacción
La proteína TROP2 podría convertirse en una nueva herramienta para mejorar el tratamiento del cáncer colorrectal avanzado. Un estudio liderado por investigadores del Centro Alemán de Investigación del Cáncer (DKFZ) y del Instituto de Células Madre HI-STEM, publicado en la revista Nature, identifica esta proteína como un marcador de las células tumorales más agresivas y demuestra que las terapias dirigidas contra ella pueden potenciar la eficacia de los tratamientos actuales. El cáncer colorrectal continúa siendo una de las principales causas de mortalidad oncológica en todo el mundo. La situación es especialmente compleja cuando la enfermedad desarrolla metástasis, ya que la supervivencia disminuye considerablemente y aparecen mecanismos de resistencia que limitan la efectividad de las terapias disponibles.
Uno de los principales desafíos en este escenario es la denominada plasticidad celular. Las células tumorales son capaces de modificar sus características biológicas durante la evolución de la enfermedad o en respuesta al tratamiento. Esta capacidad favorece la aparición de poblaciones celulares más resistentes y con mayor potencial metastásico.
TROP2 identifica las células de cáncer colorrectal más asociadas a metástasis, recaída y peor pronóstico
El equipo liderado por René Jackstadt analizó datos de secuenciación procedentes de grandes cohortes de pacientes con cáncer colorrectal para identificar marcadores asociados a agresividad tumoral. Los investigadores observaron que la proteína TROP2 se expresa principalmente en células relacionadas con peor evolución clínica. Los tumores con niveles elevados de TROP2 mostraron una mayor tendencia a desarrollar metástasis. Además, los pacientes con alta expresión de esta proteína presentaron un riesgo significativamente superior de recurrencia.
Los análisis también revelaron que las células TROP2 positivas presentan características similares a las observadas en etapas tempranas del desarrollo intestinal. Estos estados celulares, conocidos como «fetales», se consideran un mecanismo clave de plasticidad tumoral y se han asociado previamente con la capacidad metastásica y la resistencia a los tratamientos. “TROP2 identifica específicamente las células de cáncer colorrectal que más contribuyen a la metástasis, la recurrencia de la enfermedad y el mal pronóstico”, señala Jackstadt.
Los fármacos dirigidos frente a TROP2 ya aprobados mostraron eficacia en modelos preclínicos de cáncer colorrectal
Los investigadores comprobaron además que las células TROP2 positivas pueden comportarse como células madre cancerosas. En determinados tumores forman una población alternativa capaz de iniciar nuevos tumores y favorecer la diseminación a otros órganos. Este hallazgo refuerza el interés de TROP2 como biomarcador para identificar tumores especialmente agresivos y como posible objetivo terapéutico en enfermedad avanzada.
Los resultados no proceden únicamente de análisis bioinformáticos. El trabajo combinó el estudio de muestras de pacientes con experimentos en organoides tumorales y modelos animales, permitiendo validar los hallazgos en distintos niveles de investigación. Las terapias dirigidas contra TROP2 ya están aprobadas en otros tumores sólidos, especialmente en cáncer de mama. Se trata de conjugados anticuerpo-fármaco (ADC, por sus siglas en inglés), una estrategia que utiliza anticuerpos para transportar agentes citotóxicos directamente a las células que expresan la proteína diana.
El equipo alemán evaluó estos tratamientos en organoides obtenidos a partir de muestras de pacientes con cáncer colorrectal. Los tumores con elevada expresión de TROP2 mostraron una respuesta especialmente favorable a estos fármacos.
La combinación de quimioterapia y terapia anti-TROP2 redujo más el crecimiento tumoral y las metástasis
Los resultados fueron similares en modelos de ratón. La terapia consiguió reducir de forma selectiva las poblaciones celulares TROP2 positivas, consideradas responsables de la progresión tumoral y de la formación de metástasis. Además, los animales tratados presentaron una supervivencia significativamente mayor. Uno de los hallazgos más relevantes del estudio fue el efecto de la terapia combinada. Los investigadores observaron que la quimioterapia convencional utilizada en cáncer colorrectal favorece la aparición de células tumorales con expresión de TROP2.
Lejos de considerarlo únicamente un mecanismo de resistencia, plantearon aprovechar este fenómeno terapéuticamente. La hipótesis era que la quimioterapia aumentaría el número de células susceptibles de ser atacadas posteriormente mediante los ADC dirigidos contra TROP2. Los experimentos confirmaron esta estrategia. Tanto en organoides como en modelos murinos, la combinación de quimioterapia estándar y terapia anti-TROP2 redujo el crecimiento tumoral y la formación de metástasis de forma más eficaz que cualquiera de los tratamientos administrados por separado.
Los autores consideran que TROP2 puede desempeñar un doble papel en la práctica clínica. Por un lado, ayudar a identificar pacientes con tumores de comportamiento especialmente agresivo. Por otro, convertirse en una diana terapéutica capaz de eliminar las poblaciones celulares más relacionadas con recaídas y metástasis.
La disponibilidad de fármacos anti-TROP2 ya aprobados ha permitido acelerar el traslado de estos resultados a la investigación clínica. Actualmente, investigadores del DKFZ colaboran con especialistas del Hospital Universitario de Heidelberg y del NCT Heidelberg en un ensayo clínico fase 2/3 que evalúa esta estrategia en pacientes con cáncer colorrectal avanzado.
