N.S.M / J.P.R
El ensayo clínico de fase III SERENA-6 ha demostrado que cambiar de forma precoz la terapia endocrina tras detectar mediante biopsia líquida ESR1, mutación emergente que apunta a la aparición de resistencias, prolonga la supervivencia libre de progresión en pacientes con cáncer de mama avanzado con receptor de estrógenos positivo y HER2 negativo, antes de que la progresión sea visible en pruebas de imagen. Aquí, sustituir el inhibidor de la aromatasa por camizestrant, manteniendo el mismo inhibidor de CDK4/6, redujo un 56% el riesgo de progresión o muerte y prolongó la mediana de supervivencia libre de progresión de 9,2 a 16 meses. Los resultados respaldan una estrategia terapéutica guiada por la evolución molecular del tumor, abriendo la puerta a modificar el tratamiento antes de la progresión radiológica, como explica el Dr. Rafael López, jefe del Servicio de Oncología Médica del Complejo Hospitalario Universitario de Santiago de Compostela (CHUS).
¿Qué aporta la aprobación de camizestrant para pacientes con cáncer de mama avanzado RE positivo y HER2 negativo que desarrollan una mutación ESR1 durante el tratamiento de primera línea?
La aprobación se basa en el ensayo clínico SERENA-6, cuyo objetivo fue demostrar la eficacia y seguridad de camizestrant, pero también, y esto considero que es muy relevante, cambiar la forma de hacer oncología. Hasta ahora, las progresiones se determinan siempre a través del deterioro clínico o, fundamentalmente, del aumento de las lesiones que se ven en el TAC. Sabíamos que medirlo a través de esta metodología no era tan preciso como nos gustaría, pero hasta el momento no había otro método que hubiese demostrado ser eficaz.
“En el estudio se monitorizó a través de biopsia líquida a pacientes que estaban en tratamiento en primera línea y se vio que hasta en un 40% aparecía una mutación de resistencia al tratamiento denominada ESR1”
En este estudio se monitorizó a través de la biopsia líquida a las pacientes que estaban en tratamiento en primera línea y se vio que, de entre las participantes, hasta en un 40% aparecía una mutación de resistencia al tratamiento denominada ESR1. Cuando aparecía esta mutación en biopsia líquida, si en el TAC no había progresión, se administraba el tratamiento con camizestrant. Y este es el gran cambio que se introduce con Serena-6, adelantándose varios años a lo que va a ser el futuro en oncología: establecer las progresiones y las respuestas a través de biopsia líquida, método más sensible que los actuales.
¿Cómo de novedosa es esta monitorización del ADN tumoral circulante a través de la biopsia líquida que se ha utilizado en este ensayo? ¿Para qué aplicaciones se está explorando su uso?
La biopsia líquida se está estudiando en muchas circunstancias en cáncer, tanto en enfermedad avanzada, enfermedad mínima residual o en cribado. Donde hay más avances por el momento es en enfermedad avanzada y enfermedad mínima residual. Pero la demostración hay que hacerla a través de ensayos clínicos y, en cáncer, se dan muchas circunstancias diferentes, no solo por la gran cantidad de tumores y su heterogeneidad, sino porque cada vez segmentamos más y es difícil llegar a estudiarlo en todas las circunstancias. Así, este ensayo y sus resultados marcan un primer paso que ha roto un poco los paradigmas actuales. En el futuro, irán saliendo resultados de otros ensayos clínicos que están en curso.
“Los datos demuestran que la estrategia de introducir un fármaco atendiendo a la progresión molecular prácticamente duplica la supervivencia libre de progresión, lo que se traduce en un beneficio clínico para los pacientes”
El ensayo SERENA-6 evaluó la eficacia y seguridad de camizestrant en combinación con un inhibidor de CDK4/6 en la indicación mencionada. ¿Cómo valora los datos respecto a la reducción del riesgo de progresión o muerte y de supervivencia mediana libre de progresión?
Estos datos demuestran que la estrategia de introducir un fármaco atendiendo a la progresión molecular prácticamente duplica la supervivencia libre de progresión, lo que se traduce en un beneficio clínico para los pacientes, logrando administrar tratamientos más adecuados. La ganancia de meses de vida que se ve en este ensayo no solo repercute en los síntomas, sino también en calidad de vida, por lo que la estrategia ha resultado exitosa.
El estudio plantea cambiar únicamente la terapia endocrina y mantener el mismo inhibidor de CDK4/6. ¿Qué importancia tiene esta estrategia para prolongar el beneficio de la primera línea y retrasar la necesidad de recurrir a tratamientos posteriores?
Bajo mi punto de vista, lo más importante que aporta este ensayo clínico es establecer una progresión a nivel molecular. Eso significa mucha menos carga tumoral que si fuera necesario esperar a la progresión radiológica y los tratamientos van a ser más eficaces cuanta menos carga tumoral tengamos. Ojalá en el futuro tengamos biomarcadores para medir mejor la resistencia, como el que aplica a este caso, y podamos establecer las progresiones a nivel molecular, porque estaremos ganando tiempo frente tratamientos que ya no son eficaces y los nuevos van a tener una eficacia mayor que los actuales.
“Ojalá en el futuro tengamos biomarcadores para medir mejor la resistencia como el que aplica a este caso y podamos establecer las progresiones a nivel molecular”
El análisis posterior de SERENA-6 mostró que el beneficio se mantiene más allá de la primera progresión, con una supervivencia libre de progresión de 25,7 meses frente a 19,1 meses. ¿Qué relevancia clínica tiene este resultado y qué puede indicar sobre el impacto de la estrategia en las líneas posteriores de tratamiento?
Esto es la demostración completa del beneficio de esta estrategia al establecerse la progresión a nivel molecular. Nos quedaba la duda, con la primera progresión, de si no sería una cuestión de tiempo planteando si, como adelantamos un fármaco, el siguiente tratamiento iba a ser más o menos eficaz. Como ha demostrado el SERENA-6, también en la segunda progresión se consiguen beneficios, porque demuestra lo que parece obvio pero que muchas veces cuesta entender: cuanto antes dispongamos de la información sobre la progresión o cuanta menos carga tumoral, más eficaces son los tratamientos.
Los resultados reflejan que no se identificaron nuevas señales de seguridad y las tasas de discontinuación fueron bajas. ¿Cómo valora la tolerabilidad de la combinación y qué aspectos deberán vigilarse en la práctica clínica según el inhibidor de CDK4/6 utilizado?
La toxicidad es muy habitual con los fármacos de este tipo y no hay ninguna señal de alarma adicional en esta combinación. Existen tres inhibidores de CDK4/6 que se pueden utilizar, cada uno con sus toxicidades asociadas, pero los profesionales que tratamos cáncer de mama estamos habituados a ello. Y, en camizestrant, la tasa de abandono relacionada con los efectos adversos es de alrededor del 1%, realmente baja, lo que significa que es un tratamiento bastante bien tolerado por los pacientes.
“El desarrollo de fármacos como camizestrant y otros en los que se está trabajando para dirigirse a estos mecanismos de resistencia está siendo eficaz”
Aproximadamente el 30% de las pacientes con este tipo de tumores desarrolla mutaciones ESR1. ¿Qué papel desempeñan estas mutaciones en la resistencia endocrina y por qué es importante detectarlas de forma precoz?
El cáncer de mama metastásico, como es este caso, va desarrollando cada vez más mutaciones y, cuando los inhibidores de la aromatasa y otros tratamientos se utilizan, se puede llegar hasta un 40% o incluso un poco más a lo largo de la evolución de la enfermedad. Estas mutaciones confieren peor pronóstico que en los casos en los que no se da esta mutación y, afortunadamente, el desarrollo de fármacos como camizestrant y otros en los que se está trabajando para dirigirse a estos mecanismos de resistencia está siendo eficaz. Si avanzamos en esta línea, con fármacos más eficaces e identificando el subgrupo para el que son, se podría lograr cambiar el pronóstico de estas pacientes.
