Pablo Malo Segura
El Ministerio de Sanidad ha empezado a financiar desde septiembre la doble inmunoterapia de nivolumab (Opdivo) e ipilimumab (Yervoy) para el cáncer colorrectal metastásico con deficiencia del sistema de reparación de apareamientos erróneos (dMMR) o inestabilidad de microsatélites alta (MSI-H). Se trata de la primera combinación de inmunoterapia para el tratamiento en primera línea de este subtipo de cáncer colorrectal metastásico. La Dra. Rocío García Carbonero, coordinadora de la Unidad de Tumores Digestivos del Servicio de Oncología del Hospital 12 de Octubre e investigadora del estudio de fase III CheckMate 8HW, explica a iSanidad la relevancia de esta estrategia y la duración de las respuestas obtenidas con la misma.
El ensayo clínico de fase III CheckMate 8HW muestra una reducción del 79% del riesgo de progresión de la enfermedad o muerte frente a la quimioterapia convencional y una supervivencia libre de progresión del 74% a los 24 meses, frente al 11% con el tratamiento convencional. ¿Qué suponen estos resultados sobre la durabilidad del beneficio?
La inmunoterapia en este subgrupo de pacientes ha supuesto un cambio del paradigma de tratamiento muy importante. Antes de que se desarrollara, estos pacientes, cuando la enfermedad ya era metastásica, tenían una expectativa de vida de unos ocho meses con el mejor tratamiento estándar de quimioterapia convencional.
Con la doble inmunoterapia no solo se mejora de una manera muy relevante la supervivencia, sino que los pacientes que alcanzan una respuesta pueden mantenerla durante mucho más tiempo. A veces las medianas no reflejan bien todo el beneficio de un tratamiento; también hay que fijarse en las colas de las curvas de supervivencia. No se trata únicamente de alcanzar una respuesta, sino de mantenerla.
La inmunoterapia estimula nuestro sistema inmune para que nos ayude a atacar al tumor. El sistema inmune tiene memoria y, cuando es capaz de reconocer el tumor como algo ajeno y genera una respuesta antitumoral, esta respuesta es de muy buena calidad y dura mucho tiempo.
Todavía no sabemos qué ocurrirá a 20 años porque no tenemos ese seguimiento, pero ya hay pacientes con respuestas mantenidas durante años, algo insólito en el contexto de una enfermedad metastásica con el tratamiento convencional, lo que supone un cambio muy trascendental para estos pacientes.
La combinación también ha demostrado mejores resultados que nivolumab en monoterapia, con una reducción del 38% del riesgo de progresión o muerte. ¿Qué aporta combinar el bloqueo de PD-1 y CTLA-4?
Con el doble bloqueo inmune, el efecto de estimulación del sistema inmune es mucho más potente y el beneficio es mayor. Los tumores desarrollan mecanismos de evasión que les permiten frenar la respuesta del sistema inmune. Con estos tratamientos lo que hacemos es desbloquear esos frenos y activar el sistema inmune frente al tumor. El bloqueo de PD-1 por sí solo es muy eficaz, pero cuando actuamos a dos niveles, sobre PD-1 y CTLA-4, el efecto es sinérgico y la eficacia es mayor.
El 73% de los pacientes tratados en primera línea alcanzó una respuesta objetiva y un 35% una respuesta completa. ¿Qué relevancia tiene alcanzar una respuesta completa y qué sabemos sobre su duración?
Es muy relevante. En una enfermedad metastásica, con la quimioterapia convencional el tratamiento suele ser crónico y se mantiene hasta que la enfermedad empieza a hacerse resistente. En este estudio, en cambio, el tratamiento con inmunoterapia se administraba durante dos años y hay pacientes que cinco años después siguen manteniendo la respuesta. Es decir, llevan años sin tratamiento y sin que la enfermedad haya recidivado o se haya reactivado.
Esto permite no solo obtener respuestas muy duraderas, sino también tener periodos muy duraderos libres de tratamiento. Es algo bastante inusual en una enfermedad metastásica, en la que normalmente los pacientes tienen que acudir al hospital cada dos o tres semanas, dependiendo del esquema terapéutico.
Además, existen estudios previos en pacientes pretratados, con un seguimiento mayor que CheckMate 8HW, en los que se observa que la gran mayoría de quienes alcanzaron una respuesta completa la seguían manteniendo a los diez años.
Es importante precisar que esos datos a diez años no proceden de CheckMate 8HW, porque todavía no tiene un seguimiento tan prolongado, sino de estudios anteriores, no comparativos y en pacientes más pretratados. Pero muestran que estas respuestas pueden mantenerse durante muchísimo tiempo.
Los tumores dMMR/MSI-H representan aproximadamente entre un 4% y un 7% de los casos de cáncer colorrectal metastásico. ¿Qué los diferencia?
Estos tumores tienen alteraciones en los mecanismos de reparación de los errores que se producen durante la duplicación del ADN. Como las células tumorales se reproducen rápidamente, se van produciendo mutaciones y, cuando existen fallos en estos sistemas de reparación, no se corrigen y el tumor acaba acumulando miles de ellas.
Son tumores particularmente inmunogénicos, mucho más capaces de estimular al sistema inmune que aquellos que no presentan esta alteración, y responden muy bien a la inmunoterapia. Los tumores que no tienen ese acúmulo de miles de mutaciones son inmunológicamente más «fríos», menos capaces de estimular esta respuesta. Esa es la razón por la que los tumores dMMR/MSI-H son especialmente sensibles al tratamiento con inmunoterapia.
¿Cómo se identifica esta alteración en la práctica clínica?
Es relativamente fácil de determinar y puede hacerse en cualquier hospital mediante técnicas de inmunohistoquímica sobre la biopsia rutinaria. Se analiza si las proteínas implicadas en la reparación del daño del ADN se expresan normalmente. Son técnicas muy estandarizadas, relativamente sencillas y relativamente baratas, disponibles en los servicios de Anatomía Patológica. Es una determinación que ya hacemos de rutina en estos pacientes.
¿Cómo ha cambiado la inmunoterapia el abordaje de este subtipo de cáncer colorrectal?
Hasta su llegada, las opciones terapéuticas disponibles ofrecían un beneficio muy limitado. Para mí, los datos más importantes son la alta tasa de respuestas, la alta tasa de respuestas completas, la duración y la calidad de esas respuestas, y los datos a largo plazo que muestran que se mantienen y se traducen en un aumento de la supervivencia. Sobre todo, estamos hablando de una respuesta de mucha calidad y mucha durabilidad, que posibilita estar en respuesta y sin tratamiento, con una vida bastante normal.
Con la financiación de nivolumab e ipilimumab en primera línea en España, ¿cómo cree que va a cambiar el manejo clínico y qué impacto puede tener en el pronóstico y la calidad de vida?
El impacto es muy relevante porque, hasta ahora, tener un cáncer colorrectal metastásico suponía una enfermedad incurable que, en general, implicaba un tratamiento continuo de por vida.
Las respuestas mejoran la sintomatología derivada del tumor y la calidad de vida de los pacientes. Además, esta particularidad molecular aparece en pacientes relativamente más jóvenes que otros subtipos de cáncer colorrectal y algunos casos están relacionados con síndromes de predisposición hereditaria, como el síndrome de Lynch.
Pueden ser pacientes con niños pequeños, por ejemplo, y el impacto sobre su pronóstico vital y su entorno es diferente. Hasta la llegada de la inmunoterapia, las opciones terapéuticas ofrecían un beneficio muy limitado, por lo que este cambio es muy sustancial.
¿Qué papel desempeñan los ensayos clínicos para acceder a la innovación?
Los ensayos clínicos son fundamentales. Esta estrategia está ahora disponible para todos los pacientes que cumplen los criterios, pero nosotros participamos en el ensayo y yo incluí al primer paciente en el año 2020. Es decir, tengo pacientes que se han beneficiado de esta estrategia seis años antes de que estuviera disponible de manera generalizada gracias a participar en el ensayo. No todos los ensayos clínicos son así de exitosos, pero muchas veces formar parte de ellos es una manera de acceder a tratamientos novedosos años antes de que estén disponibles.
El ensayo, además, continúa en seguimiento. Todavía tengo pacientes en tratamiento o en seguimiento. El primer paciente que incluí alcanzó una respuesta completa, se trató durante dos años y sigue en respuesta completa. Continuamos haciéndole revisiones y esos datos permitirán disponer de información a largo plazo.
También es muy importante la investigación básica. Entender mejor la biología tumoral permitió generar la hipótesis de que estos tumores podían responder especialmente bien a la inmunoterapia y después demostrarlo en los ensayos. Es fundamental esa conexión entre la investigación biomédica y básica y su traslación rápida a la clínica.
