El término aterosclerosis se refiere a un proceso patológico en el que depósitos ricos en grasa en las paredes de los vasos sanguíneos importantes, sobre todo en los puntos de ramificación del árbol arterial, provocando una reacción inflamatoria localizada que se vuelve crónica. La acumulación resultante de placa aterosclerótica restringe y puede bloquear el flujo sanguíneo, causando un ataque al corazón o un derrame cerebral.
La inflamación local se inicia por la activación de células endoteliales que forman la superficie interior del vaso sanguíneo, lo que a su vez permite a las células inmunes especializadas llamadas monocitos adherirse a ellos. Un continuado reclutamiento de células inmunes a continuación, promueve la formación de placas.
Un equipo del Instituto de Prevención Cardiovascular del Centro Médico de la LMU, dirigido por Andreas Schober, ahora ha descubierto que una enzima llamada Dicer juega un papel central en la activación de las células endoteliales. Los investigadores han caracterizado el mecanismo subyacente en el proceso de activación y han identificado una nueva diana potencial para la terapia de la aterosclerosis. Los resultados del estudio han sido publicados recientemente en la revista “Nature Communications“.
La enzima Dicer es un componente esencial del complejo de proteínas que genera los denominados microRNAs (miRNAs), al cortar estos fragmentos de otras moléculas precursoras más largas. Los miRNAs a su vez controlan la expresión de genes específicos al interferir con la síntesis de sus productos proteicos. Se sabe que los MiRNAs están involucrados en la regulación de una amplia gama de funciones celulares, incluyendo la activación de las células endoteliales durante las reacciones inflamatorias. “Sin embargo, el impacto de la actividad de Dicer en el desarrollo de la aterosclerosis, y la naturaleza de los mecanismos que conducen a la activación inflamatoria de las células endoteliales se mantiene sin explorar“, dice Schober.
Con el fin de evaluar la importancia de Dicer, Schober y sus colegas inactivaron el gen Dicer específicamente en las células endoteliales de los ratones ateroscleróticos. “Hemos encontrado que un menor número de células inmunes se asociaban al endotelio en estos animales, y que los ratones han desarrollado menos placas ateroscleróticas“, explica Schober. “Además, hemos observado que la pérdida de Dicer en las células endoteliales se asocia con una reducción notable en el nivel de un microRNA específico, conocido como el miR-103“.
Posteriormente, el equipo mostró que miR-103 inhibe la síntesis de la proteína KLF4, que se sabe que es necesaria para la inducción de los mecanismos que restringen la inflamación. En otras palabras, en las células endoteliales, Dicer se requiere para la producción de un microARN que promueve la activación de las células endoteliales y por lo tanto contribuye al desarrollo de la aterosclerosis.
Los MiRNAs generalmente actúan mediante su unión a ARN mensajero y el bloqueo de la síntesis de las proteínas que codifican. De hecho, cuando Schober y su equipo inhiben específicamente la interacción de miR-103 con el ARNm KLF4, usando un así llamado “bloqueador de sitio diana” (TSB), encontraron que los niveles de la proteína KLF4 aumentaron, y que menos monocitos se unían al endotelio y se formaban menos placas ateroscleróticas. Los bloqueadores de sitios diana son ARN sintéticos cortos que han sido modificados químicamente para aumentar su afinidad de unión para sus sitios diana en ARN celulares.
En contraste con otros tipos de inhibidores con efectos similares, el bloqueador de destino KLF4 no interactúa con ninguno de los otros genes dirigidos por miR-103. “Con nuestro TSB KLF4-dirigido, hemos sido capaces de inhibir los efectos proinflamatorios de miR-103 específicamente en las células endoteliales“, explica Schober. “Este hallazgo sugiere que los TSBs podrían servir como la base para una nueva y prometedora estrategia para el tratamiento de la aterosclerosis“.
..Jorge Tamayo
