Un equipo de neurocientíficos de la Universidad de Chicago que han estudiado un gen único que expresa dos proteínas, una necesaria para la vida y otra que, cuando muta, provoca una enfermedad neurodegenerativa llamada “Ataxia espinocerebelosa tipo 6” (SCA6), ha desarrollado una técnica para bloquear específicamente a la proteína causante de la enfermedad sin afectar a la otra.
En un nuevo estudio, publicado el 13 de julio de 2016 en Science Translational Medicine, los investigadores muestran la forma en que fueron capaces de utilizar un virus modificado para ofrecer una pequeña secuencia de ARN llamada micro ARN (miARN) que bloqueara la expresión de la proteína mutada y evitara que la SCA6 se desarrollase en ratones. La técnica podría utilizarse para el tratamiento de otras enfermedades causadas por mutaciones en los llamados genes “bicistrónicos” que producen múltiples proteínas, incluyendo varias formas de cáncer.
“Fuimos capaces de atacar quirúrgicamente la parte tóxica del gen“, dijo Christopher Gómez, MD, PhD, profesor Y. Surbis Albina de Neurología de la Universidad de Chicago y autor principal del estudio. “Es una técnica para detener a los genes causantes de enfermedades que podría tener un menor número de efectos fuera del objetivo“.
La SCA6 es una enfermedad neurodegenerativa hereditaria que ataca a personas de mediana edad y hace que los pacientes pierdan poco a poco la coordinación de sus músculos y, finalmente, su capacidad de hablar y de mantenerse de pie. Estudios genéticos humanos identificaron su causa en una mutación en CACNA1A – un gen que codifica una proteína del canal de calcio importante para el funcionamiento de las células nerviosas. En 2013, Gómez y su equipo descubrieron que el CACNA1A también produce una segunda proteína, α1ACT, convirtiéndose así en el primer gen humano conocido que codifica dos proteínas funcionalmente distintas, separadas de una hebra del ARN mensajero.
Normalmente, α1ACT mejora el crecimiento de las células cerebrales, pero cuando está mutada, causa la muerte de las células cerebrales, lo que conduce a la SCA6. En modelos animales de la enfermedad, cuando los investigadores noquean todo el gen CACNA1A, los animales no sobreviven más de unas pocas semanas, ya que necesitan la proteína del canal de calcio para un desarrollo adecuado.
Yu Miyazaki, MD, PhD, un investigador postdoctoral del Departamento de Neurología de la Universidad de Chicago, condujo el nuevo estudio. El equipo de investigación fue capaz de utilizar un virus adeno-asociado modificado, un pequeño virus que actualmente no conocido por causar la enfermedad, para entregar una secuencia de miARN en ratones con la mutación en CACNA1A causante de la enfermedad. Esto impidió el desarrollo de SCA6 mediante el bloqueo de la expresión de α1ACT.
Dado que la SCA6 es una enfermedad hereditaria, los resultados podrían ser utilizados algún día para su detección y prevención. Las personas con un historial familiar de la enfermedad podrían ser examinadas de la mutación CACNA1A y se tratadas con un miARN similar. Gómez y su equipo también están investigando otros mecanismos de entrega utilizando moléculas y fármacos conocidos en lugar de virus.
La técnica miRNA también se puede utilizar para tratar otras enfermedades causadas por mutaciones en genes bicistrónicos. Aunque sólo se han descubierto algunos más desde el CACNA1A, ya se incluyen genes relacionados con el melanoma y el cáncer de mama hereditario.
“Esto nos prepara para ser capaces de utilizar la misma estrategia con otras moléculas que podrían suprimir otros genes“, dijo Gómez. “Esto abre muchas más puertas que podrían dar respuesta a cómo podríamos utilizarla para tratamientos humanos“.
..Susana Calvo
