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La biopsia líquida monitoriza la resistencia a trastuzumab en el cáncer gástrico HER2+

..Redacción.
La biopsia líquida de ADN tumoral circulante es una forma “eficiente” de monitorizar la resistencia a trastuzumab (comercializado con la marca Herceptin por Roche) e identificar los mecanismos de resistencia emergente en el cáncer gástrico metastásico positivo para receptor de factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2), y es que así se desprende de un estudio realizado en China, y del que se ha hecho eco la revista digital Gut.

Actualmente no se ha aclarado cuál es el mecanismo fundamental de la resistencia a trastuzumab, por lo que se precisan estrategias que superen esta resistencia

La relevancia del estudio es grande, ya que en palabras del Dr. De-Shen Wang, del Departmento de Medicina Oncológica, en el Sun Yat-sen University Cancer Center, en Guangzhou (China), actualmente “aún no se ha aclarado el mecanismo fundamental de la resistencia a trastuzumab, y se requieren urgentemente estrategias para superar la resistencia”.

Los investigadores analizaron la congruencia entre alteraciones moleculares en biopsias de tumor sólido y biopsias líquidas plasma a través de la secuenciación de un grupo de 416 genes relacionados con cáncer de 78 pacientes con cáncer gástrico (46 HER2+ y 32 HER2-). Además realizaron análisis longitudinales de 97 muestras seriales de plasma obtenidas de 24 pacientes que eran HER2+ con el objetivo de vigilar la resistencia durante el tratamiento con trastuzumab y validar genes de resistencia elegibles identificados.

Las alteraciones moleculares detectadas en plasma aportaron una buena representación del estado del tejido tumoral, fundamentalmente en etapas avanzadas delcáncer gástrico metastásico

Encontramos que la caracterización de ADN tumoral circulante mediante biopsia líquida podría predecir promisoriamente la reducción del tamaño, y la progresión del tumor, y el mecanismo subyacente para la resistencia innata y la resistencia adquirida a Herceptin® podría ser distinta a causa de diferencias en los números de copias de HER2 observados”, añadió el Dr. Wang.

Las alteraciones moleculares detectadas en plasma proporcionaron una “buena representación del estado del tejido tumoral, sobre todo en etapas avanzadas”, indican los autores en su artículo.

Las alteraciones en el número de copias somáticas de HER2 fueron “muy congruentes” con los datos de hibridación fluorescente in situ, y la variación del número de copias de HER2 que se detectaron fue mejor que las concentraciones plasmáticas de antígeno carcinoembrionario para predecir tanto la reducción del tamaño como la progresión del tumor, explican los investigadores.

Con resistencia innata a trastuzumab, la mayoría de estos pacientes presentaron alteraciones notables en el número de copias somáticas de HER2 durante la progresión, en comparación con el inicio, mientras que las alteraciones en el número de copias somáticas de HER2 disminuyeron en pacientes con resistencia adquirida, tal y como señalan los investigadores.

Las mutaciones PIK3CA/R1/C3 o ERBB2/4 contribuyeron “considerablemente” a la resistencia y dieron por resultado una peor sobrevida sin progresión, mientras que la mutaciónS774Gdel gen ERBB4 incrementó la sensibilidad a trastuzumab, matiza el Dr. Wang. Los investigadores también identificaron y confirmaron NF1 como un gen relacionado con la resistencia, y encontraron evidencia de que la combinación del inhibidor de HER2 lapatinib (comercializado con la marca Tykerb por GlaxoSmithKline), y el inhibidor de MEK/ERK selumetinib (comercializado por AstraZeneca), podrían superar la resistencia a trastuzumab.

Proponemos que la caracterización de ADN tumoral circulante podría proporcionar información útil para monitorizar la presentación, examinar los posibles mecanismos moleculares y brindar claves útiles para desarrollar el tratamiento de la resistencia a Herceptin®”, explica el Dr. Wang a Medscape Noticias Médicas.

Estudio con limitaciones
Sin embargo, la técnica y, por ende el estudio tienen varias limitaciones, como reconocen los autores. En primer lugar, aunque el grupo de 416 genes abarcó la mayoría de los genes relacionados con tumores sólidos, los pacientes pudieron haber desarrollado una mutación en un gen no incluido en el grupo. También es posible que la función de una proteína que es codificada por un determinado gen pudiera ser regulada a nivel transcripcional, traduccional o incluso postraduccional y, por tanto, no se podría haber detectado mediante la secuenciación de ADN, explican.

Por otra parte, señalan que el ADN extracelular del plasma contiene ADN extracelular liberado por las células normales, al igual que ADN tumoral circulante liberado por algunas células tumorales, lo que da por resultado un menor contenido de ADN tumoral en la muestra de ADN extracelular de todo el plasma en la mayoría de los casos, lo que genera gran cantidad de “ruido” y limita la sensibilidad de la detección de ADN tumoral circulante. Teniendo presente estas limitaciones, los autores consideran que “una mayor profundidad de cobertura en la secuenciación podría mejorar en determinado grado la sensibilidad de la detección que tiene la caracterización de ADN tumoral circulante”,  pero al mismo tiempo “no resolvería por completo el problema, dado el número limitado de moléculas de ADN tumoral originales presentes en la muestra de ADN extracelular”, concluyen.

Fuente: Medscape

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