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Ensayos clínicos en el Alzhéimer: una historia de fracasos. Dr. Antonio G. García

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..Dr. Antonio G. García. Catedrático Emérito de Farmacología de la UAM y Presidente de la Fundación Teófilo Hernando.
En la excelente película “La dama de hierro” Meryl Streep se pone en la piel y la cabeza de Margaret Thatcher. En los inicios de la película, la anciana Margaret sale a comprar leche en un supermercado cercano; cuando se acerca a la caja para pagar se la ve ensimismada y torpe. Luego deambula un tiempo por la calle y, en la siguiente escena, aparece en la cocina de su casa desayunando con su marido. Habla con él de lo cara que está la leche y el marido le responde que van a tener que vender el coche dada lo cara que está la vida. Cuando entra alguien en la cocina y le habla, el marido desaparece de la escena, y su cubierto permanece incólume en la mesa. Era una de tantas de sus visiones alucinatorias.

A lo largo de la película, el director va superponiendo escenas de la vida de Thatcher, hija de un tendero, su entrada en política y los intensos años que le siguieron, con otras imágenes de su cotidiana realidad como paciente de alzhéimer que necesita compañía y protección durante las 24 horas del día. Ello hace aún más desgarrador, para el espectador, el contraste del gran personaje que fue y la enfermedad que describiera en 1906 el psiquiatra alemán Alois Alzheimer, gracias al análisis post morten que hiciera del cerebro de su paciente, Auguste Deter, casi tan famosa como él.

Los cientos de ensayos clínicos realizados en los últimos 20 años, con distintas moléculas para tratar la enfermedad del Alzheimer, han sido un completo y frustrante fracaso

Han transcurrido 113 años de la primera descripción de la enfermedad, cuya doble patología central continúa girando en torno a los depósitos resultantes de la agregación del péptido amiloide beta (Aβ) y de la proteína microtubular tau. Durante los últimos 30 años se ha instaurado el dogma “Aβ favorece la aparición de tau, esta ocasiona pérdida de conexiones sinápticas, degeneración neuronal y atrofia cortical cerebral”. Los dogmas no son deseables en la ciencia médico-biológica; sin embargo, centenares de ensayos clínicos hechos con compuestos que perseguían disminuir el depósito de Aβ y de fosfo-tau, han conducido al fracaso y al gasto de miles de millones de euros y dólares en las últimas décadas. El último ejemplo es el del solanezumab. Les cuento.

El solanezumab es un anticuerpo monoclonal anti-Aβ. En román paladino quiere decir que al unirse al amiloide que forma las placas seniles, va a disolverlas y, por ende, podría enlentecer la progresión de la enfermedad. La prueba de concepto es buena, pero en un ensayo clínico fase III publicado en el “New England Journal of Medicine” en 2014, el solanezumab no mejoró la cognición ni las actividades funcionales en pacientes con alzhéimer leve-moderado.

Los subanálisis de los datos son poco fiables ya que generan sesgos, dado que seleccionan estrictamente a subgrupos de pacientes con ciertas características, del total de pacientes que intervienen en un ensayo clínico. Al “torturar” así los datos, podemos generar nuevas hipótesis. Así ocurrió con un subanálisis de pacientes que iniciaban tardíamente la enfermedad en su estado leve; en este subgrupo se demostró que el solanezumab era eficaz; se publicó en 2015, en la revista “Alzheimer’s and Dementia”.

En los últimos años se ha puesto en duda la eficacia de dirigir las moléculas contra el péptido Aβ y las placas seniles que forma

Estos datos se comunicaron ese mismo año en el Congreso Mundial de Alzheimer; la prensa (incluida la BBC inglesa) y algunas revistas científicas, comentaron que este estudio podía considerarse como el principio del fin del alzhéimer. Para confirmarlo, se hizo otro amplio estudio de fase III y, tres años más tarde, apareció la noticia de que el solanezumab no mejoraba la cognición en los pacientes de alzhéimer. La empresa farmacéutica Pfizer, que había gastado cientos de millones de dólares en este y otros grandes estudios, anunciaba en 2018 que dejaba de investigar en alzhéimer. Este es solo un ejemplo de los muchos que han seguido este camino de frustración.

Cabe preguntarse cuáles son las causas de tantos estudios fallidos. Existen varias pero menciono solo unas cuantas: (1) heterogeneidad de los pacientes incluidos en los ensayos clínicos; (2) heterogeneidad de los modelos de ratones transgénicos modelos de alzhéimer, basados en mutaciones de la proteína precursora del amiloide y la proteína tau que solo acontecen en el 1-2% de los pacientes;  (3) la mayoría de los estudios no se publican y por tanto, no conocemos los sesgos en el diseño y ejecución de los mismos; (4) las escalas para evaluar la cognición y la conducta son muy variables y, al ser los estudios multicéntricos, el manejo de las mismas por los investigadores puede diferir; (5) las dosis de los fármacos utilizadas en los ensayos clínicos no tienen un sólido apoyo farmacocinético; (6) aunque muchos ensayos clínicos incluyen biomarcadores en líquido cefalorraquídeo (disminución de Aβ e incremento de tau), así como marcadores de imagen (RMN, PET), estos marcadores están todavía en proceso de validación.

En la actualidad hay 220 ensayos activos con 102 moléculas nuevas; muchas de ellas van dirigidas a nuevas dianas como la neurotransmisión sináptica, la neuroinflamación, el metabolismo, la mitocondria o los factores neurotróficos

A la vista de este pesimista panorama cabe preguntarse qué hacer. Desde luego, la primera iniciativa sería desterrar el dogma Aβ/tau como dianas principales para el desarrollo de fármacos eficaces. Esto no debe ser fácil ya que de 102 moléculas diferentes involucradas en la actualidad en 220 ensayos clínicos activos, 29 van dirigidas a la agregación proteica patológica Aβ/tau, 10 a la neuroinflamación, 18 a la actividad sináptica y la neurotransmisión, 2 a genética y epigenética, 11 a la mitocondria y el metabolismo y 5 al componente vascular, entre otras dianas.

Esta diversificación es interesante ya que sugiere que estamos saliendo de ese círculo vicioso catalizado y mantenido por los científicos y gestores de la ciencia que viven de hipótesis y modas, dominando áreas de investigación que como Aβ y tau, pueden ser erróneas: ¿son el origen o la consecuencia de la enfermedad? Cada vez somos más los que creemos en la segunda opción; ello explica que la potente “Alzheimer’s Drug Discovery Foundation” esté apoyando solo los ensayos clínicos con moléculas que no tengan como diana el péptido Aβ o la proteína tau.

¿Hay motivos para la esperanza? Pues sí, claro. De hecho, el alzhéimer es el problema sanitario, social y económico más relevante en la actualidad; y seguirá aumentando, dada la creciente longevidad de la población. Nunca un área de investigación biomédica tuvo tanta financiación y tantos apoyos como los que tiene el alzhéimer. Lo que sí parece claro es que el quid de la cuestión sea conocer dónde, cómo y cuándo comienza la enfermedad. De ahí los esfuerzos que se están haciendo para el diagnóstico presintomático, que comenté en mi anterior artículo “Alzheimer presintomático en la UIMP”.

El impacto social, sanitario y económico del alzhéimer es de tal magnitud, que es la enfermedad cuya investigación cuenta con más financiación de todas las áreas terapéuticas

Recuerdo una impactante fotografía que se publicó en la prensa cuando falleció Adolfo Suárez: el Rey Juan Carlos, con su brazo por encima del hombro del expresidente español, paseaba con este por unos jardines. El impacto de la foto era mayor pues se les veía de espaldas. ¿De qué hablarían?, ¿qué le contaría Adolfo Suárez al Rey, desde su perdida identidad como persona, sin memoria, sin capacidad de razonar, desorientado espacial y temporalmente, con cambios profundos de su personalidad?

Al finalizar la película sobre la vida de Margaret Thatcher, “La dama de hierro” ordena la ropa en una maleta ubicada sobre su cama; dice a su marido que ya tiene preparada su maleta para el viaje que iba a emprender. Su marido la abraza afectuosamente y luego se marcha, descalzo, por el pasillo. Margaret le implora que no la deje sola y él le responde que siempre ha estado sola. Luego la visión desaparece y se hace la oscuridad. Así es como están los pacientes de alzhéimer, solos en su oscuro mundo interior al que no podemos acceder.

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