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Dr. Jorge Sierra: “El paciente mayor de 65 años con leucemia mieloide aguda necesita nuevos fármacos”

Jefe del Servicio de Hematología del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau de Barcelona

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..Cristina Cebrián.
En los últimos años, los avances en el abordaje de la leucemia mieloide aguda (LMA) han mejorado de manera considerable el pronóstico y supervivencia en pacientes jóvenes. Sin embargo, para los pacientes de edad avanzada con LMA, por encima de 65 años, los progresos no han sido tan destacados. En la segunda mitad de la década de los 2.000 se introdujeron los agentes hipometilantes, como azacitidina y decitabina. Esto permitió que un 20% de los pacientes mayores no candidatos a quimioterapia intensiva alcanzaran una remisión completa transitoria. Además de que se prolongara la supervivencia global de los pacientes tratados.

Según explica a iSanidad el Dr. Jorge Sierra, jefe del Servicio de Hematología del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, catedrático de la Universidad Autónoma de Barcelona y co-autor de las guías internacionales de tratamiento de la LMA, los resultados los hipometilantes han mejorado de forma notable al añadir un nuevo fármaco, el venetoclax.

Uno de los avances más recientes en leucemia mieloide aguda han sido los trasplantes semi compatibles en que los donantes sean los padres o hijos con hasta 50% de diferencias en HLA

El hematólogo recuerda que los expertos en LMA nacionales e internacionales defienden que la combinación de venetoclax e hipometilantes es el nuevo estándar de tratamiento de primera línea para los pacientes que no pueden recibir una combinación de quimioterapia por su edad avanzada o sus enfermedades asociadas.

¿Qué avances de los últimos años destaca sobre el abordaje de la leucemia mieloide aguda?
En los últimos 20 años los avances se han dado fundamentalmente en los pacientes más jóvenes, hasta los 65 años. En aquéllos que responden a la quimioterapia combinada se les puede ofrecer un trasplante hematopoyético. Hasta finales de los 80 sólo podían ser donantes los hermanos idénticos en el sistema HLA (human leukocyte antigens). Después, donantes no emparentados que también fueran HLA compatibles y, más tarde, de células madre de sangre de sangre del cordón umbilical.

Uno de los avances más recientes ha sido poder hacer trasplantes semi compatibles en que los donantes sean los padres o hijos con hasta 50% de diferencias en HLA (haploidénticos). Esto hace que, en la práctica, todo paciente que necesite un trasplante de un donante tenga al menos uno disponible, sea familiar o no. Siempre y cuando haya respondido a la quimioterapia previa. Esto está detrás de buena parte de la mejora del pronóstico de los pacientes jóvenes. En pacientes mayores, por encima de 65 años, la verdad es que los resultados han avanzado poco.

En pacientes mayores con leucemia mieloide aguda, venetoclax, un inhibidor de BCL2, es el mayor avance para los enfermos que no pueden recibir quimioterapia 

Con respecto a los medicamentos que se han aprobado en Estados Unidos y/o Europa en los últimos años cabe destacar los inhibidores de la tirosina cinasa de FLT3, midostaurina en primera línea y gilteritinib en recaída o refractariedad; inhibidores de las isocitrato deshidrogenasa, glasdegib; un inhibidor de la ruta de Hedghog glasdegib, y un anticuerpo monoclonal unido a una toxina (antiCD33-calicheamicina, una formulación encapsulada de daunorrubicina y citarabina (CPX-351). Sin duda, en los pacientes mayores con LMA venetoclax, un inhibidor de BCL2, el mediador intracelular que impide la muerte celular programada, es el mayor avance para los enfermos que no pueden recibir quimioterapia. 

¿Cómo debe ser el abordaje del paciente de edad avanzada con LMA?
El abordaje, fuera de los ensayos clínicos, debería hacerse con esta combinación de venetoclax y agentes hipometilantes como azacitidina o decitabina. En España todavía no está disponible como medicamento regular con reembolso por parte del Sistema Nacional de Salud (SNS). Por el contrario, ya está aprobado en múltiples países europeos.

¿Qué necesidades del paciente deberían cubrirse en torno a esta patología?
Además de los tratamientos, se trata de hacerle la vida mucho más fácil al paciente. Para ello, es fundamental reducir el número de ingresos hospitalarios, realizar menos transfusiones y no tener que acudir al hospital de día. También hay que evitar que sufran infecciones, que se produzcan menos hemorragias y que, en definitiva, tengan una mejor calidad de vida.

Es muy importante desarrollar programas de ‘hospital en domicilio’, para evitar el mayor número de visitas dentro del hospital

Por otro lado, es muy importante desarrollar programas de ‘hospital en domicilio’, para evitar el mayor número de visitas dentro del hospital. Esto es algo que se ha puesto de manifiesto de modo particular a raíz de la pandemia de Covid-19, aunque no de forma homogénea en todos los hospitales. Esa hospitalización a domicilio mejora mucho la vida de los pacientes. En este contexto también cobra importancia la telemedicina para controlar a los pacientes de forma segura y sin que estén en el hospital.

¿Es posible mejorar la supervivencia de estos pacientes con nuevos tratamientos o con los ya existentes?
Lo que esperamos es que mejore la supervivencia de los pacientes con LMA y, desde luego, en pacientes mayores de 65 años. Se ha conseguido con la combinación de venetoclax y agentes hipometilantes. Pero todavía queda mucho camino por recorrer. De hecho, se investigan activamente nuevos fármacos añadidos a esta combinación. Hay que destacar que en España participamos en un buen número de ensayos clínicos internacionales en pacientes con LMA de edad avanzada.

En pacientes jóvenes se ha mejorado y ha aumentado el número de trasplantes de donante. Aun así, hay grupos de leucemias, desde el punto de vista genético con mal pronóstico, en los que la mayoría de los pacientes recaen, antes o después de recibir un trasplante. Por eso es muy importante contar con fármacos novedosos que eviten las recaídas incluso en los trasplantados.

En España está pendiente disponer de CPX-351, la formulación encapsulada de daunorubicina y citarabina, que puede administrarse tanto a pacientes jóvenes como de edad avanzada

En nuestro país está pendiente que podamos disponer también de CPX-351, la formulación encapsulada de daunorubicina y citarabina, que puede administrarse tanto a pacientes jóvenes como de edad avanzada. Se ha demostrado que este fármaco mejora la supervivencia de los pacientes con LMA de muy alto riesgo. Esperamos que este fármaco esté pronto aprobado en España como en otros países europeos. Lo mismo aplica al inhibidor de FLT3, gilteritinib, que en pacientes con mutación de FLT3 en recaída o refractarios muestra resultados mucho mejores que la quimioterapia.

¿Qué papel juega la inmunoterapia con células CAR-T en LMA?
La terapia CAR-T se ha introducido con fuerza en leucemia linfoblástica aguda y linfomas de línea B por la presencia en la superficie de estas células del antígeno CD19. En la LMA su administración se ve dificultada porque las células progenitoras leucémicas y las normales de la medula ósea comparten prácticamente los mismos antígenos de superficie a los que van dirigidos las CAR-T para esta enfermedad.

Como consecuencia, eliminar las leucémicas conllevaría en la práctica eliminar de forma probablemente definitiva las normales. Por ello, se debe continuar la investigación para identificar un marcador celular que esté en las células leucémicas de la LMA y no en las normales para evitar una aplasia de medula ósea y que el paciente deje de producir glóbulos rojos, hematíes y plaquetas.

Esta es una barrera por superar, mediante modificación genética de las células madre normales que las haga resistentes al CART, combinando la terapia CART con un trasplante de donante o con otros métodos todavía no disponibles. Estoy convencido de que, en no muchos años, también tendremos células CAR-T para la LMA que podamos utilizar de forma habitual en nuestros pacientes. 

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