..Juan Pablo Ramírez.
Las terapias génicas han irrumpido como una solución a las enfermedades por frecuentes. “No estamos intentando solucionar unos síntomas o aportar aquello al organismo que no puede fabricar, sino que le estamos dando la fábrica al cuerpo”, explica Alicia Folgueira, directora general de Novartis Gene Therapies en España. Folgueira destaca que las terapias génicas permiten descronificar tratamientos y alejar al paciente del hospital, lo que tiene un impacto significativo en su calidad de vida.
Es el caso de la terapia Zolgensma para la atrofia muscular espinal. “Aporta el gen que falta al organismo, el SMN1, encargado de codificar la proteína SMN1, que es responsable de la supervivencia de las motoneuronas”, añade.
¿Cómo van a cambiar las terapias génicas el abordaje de las enfermedades raras en los próximos años?
Las terapias génicas suponen innovación con mayúsculas. Teniendo en cuenta que un alto porcentaje de las denominadas enfermedades minoritarias o raras tienen un origen genético, el desarrollo de terapias génicas significará un cambio absoluto del abordaje de estas patologías. Destacaría dos diferencias de las muchas que aportan las terapias génicas. Atacan la raíz del problema que es genético. No estamos intentando solucionar unos síntomas o aportar aquello al organismo que no puede fabricar, sino que le estamos dando la fábrica al cuerpo.
“Cuando hablo de resultados sin precedentes, me refiero a niños que están caminando solos. Hasta la fecha esto era desconocido”
Le damos el gen que sea capaz de producir la sustancia o la proteína que falta. En segundo lugar, mejora la calidad de vida. Estamos alejando al paciente del hospital y de esas terapias de administración crónicas, que han sido una solución fantástica durante los últimos. Pero ha llegado una nueva generación y el futuro ya es el presente. Estamos hablando de una o dos administraciones en toda la vida del paciente.
La EMA y la FDA ya han aprobado Zolgensma para el tratamiento de la atrofia muscular espinal, ¿qué ha supuesto para estos pacientes?
La FDA lo aprobó en mayo de 2019 y un año después lo autoriza la Agencia Europea del Medicamento (EMA). Para los pacientes supone un cambio importante. Entre ensayos clínicos y pacientes post autorización llevamos unas 1.000 personas tratadas. Supone un cambio absoluto con respecto al tratamiento que recibían con anterioridad y con respecto a las expectativas de vida si son pacientes recién diagnosticados.
Lamentablemente en España todavía no hay experiencia con esta terapia génica, pero sí que en gran parte de países europeos están empezando a ser tratados con unos buenos resultados que acompañan a los ensayos clínicos.
¿Tienen previsión de cuándo se puede aprobar la fijación de precio-reembolso?
Nuestro compromiso es acelerar el proceso y conseguir que Zolgensma esté a disposición de los pacientes españoles lo antes posible. Somos optimistas y creemos que puede tener una resolución a corto plazo.
“Lo que hemos visto es que la supervivencia en los ensayos es prácticamente del 100%, tanto en los fase 1 y 2 como en el 3, con unos datos de seguridad y de eficacia sin precedentes”
En cuanto a calidad de vida, hemos hablado de descronificar el tratamiento, de alejar al paciente del hospital para recibir esas administraciones que tenía que recibir de forma crónica. Lo que hemos visto del plan de desarrollo clínico, que consta de diferentes ensayos, sobre pacientes tipo 1 sintomáticos que se unen a un ensayo de pacientes presintomáticos, son resultados sin precedentes en estos niños. Según la historia natural de la enfermedad, la supervivencia de estos pacientes sin tratamientos no supera los dos años. Son dos años en los que el paciente no es capaz de levantar la cabeza o girar sobre sí mismo, sufre problemas respiratorios.
Lo que hemos visto es que la supervivencia en los ensayos es prácticamente del 100%, tanto en los fase 1 y 2 como en el 3, con unos datos de seguridad y de eficacia sin precedentes. Cuando hablo de resultados sin precedentes, me refiero a niños que están caminando solos. Hasta la fecha esto era desconocido. Niños de tipo 1, que es la forma más grave de la enfermedad, capaces de caminar ellos solos. Por no hablar de lo que estamos viendo en niños presintomáticos, a los que se les detecta la enfermedad a través de la mutación genética antes de que aparezca ningún síntoma.
Si somos capaces de diagnosticar y tratar al niño en ese momento somos capaces de darle una proyección de vida a estos niños prácticamente normal, alcanzando desarrollo tanto motor como de talla y peso de niño sano. Estos es absolutamente impresionante cuando se trata de una enfermedad mortal.
“Si incluimos AME en la prueba del talón sería determinante para que estos niños puedan recibir el tratamiento antes de tener síntomas”
Comentaba la importancia del inicio precoz del tratamiento, ¿hasta qué punto es importante para lograr estos resultados? ¿Cómo se administra el tratamiento?
La posibilidad de diagnosticar a los pacientes antes de que tengan algún síntoma o justo cuando los síntomas acaban de aparecer es crítica. Las motoneuronas que fallecen ya no son viables y no lo serán nunca. Si somos capaces de llegar antes de que esto suceda podemos conseguir que el paciente lleve una vida normal. La situación óptima sería contar con el cribado neonatal. Si somos capaces de incluir AME en la prueba del talón sería determinante para que estos niños puedan recibir el tratamiento antes de tener síntomas y sufrir el deterioro neuronal que es irreversible.
¿Cómo funciona Zolgensma? Aporta el gen que falta al organismo, el SMN1, encargado de codificar la proteína SMN1, que es responsable de la supervivencia de las motoneuronas. La replicación del gen no era un reto para la ciencia, el desafío era conseguir que ese gen llegara adonde tiene que trabajar. Para ello hacía falta el transporte en un vector adecuado. Esa era la gran dificultad. Unos pocos hemos llegado ahí de momento, pero muchos otros están viniendo. En el caso de Zolgensma la administración es una infusión intravenosa de una hora, una sola vez en la vida del paciente.
En esa hora introducimos millones de cápsulas de adenovirus asociados tipo 9, que el vector que va a llevar en su interior el gen, que llegará al núcleo celular. Allí se cerrará en forma de episoma y comenzará a codificar la proteína. De forma gradual el individuo empezará a producir esa proteína que le falta de forma natual como los individuos sanos. Eso es lo verdaderamente fascinante.
“Zolgensma aporta el gen que falta al organismo, el SMN1, encargado de codificar la proteína SMN1, responsable de la supervivencia de las motoneuronas”
¿Hay sensibilidad de las administraciones para incluir el diagnóstico de AME en el cribado neonatal?
Hay varios hospitales que han puesto en marcha proyectos piloto de cribado neonatal. Van a estar durante un año si es eficaz. Como proceso científico, ya han comenzado varios estudios en España ys e prevé que empiecen más en breve. Como proceso administrativo se encuentra en el inicio y probablemente hasta que no haya datos que demuestren que un cribado neonatal arroja beneficios para los pacientes en términos de diagnóstico y potencial tratamiento presintomático no habrá posibilidad de seguir avanzando. De ahí la importancia de estos estudios piloto que se están desarrollando como La Fe de Valencia, el Virgen del Rocío de Sevilla o el materno infantil de Málaga.
¿Cuál es la incidencia de la enfermedad hoy en España?
Estamos hablando de una incidencia de 1 por 10.000. Estamos hablando de que aproximadamente nacen unos 36 pacientes al año, de los cuales 22 son los que tienen la forma más grave de la enfermedad. Curiosamente cuando hablamos de pacientes prevalentes que conviven con esa enfermedad, la tipo 1 es la menos numerosa pero la razón eses muy sencilla, se mueren antes.
¿No se han hecho ensayos clínicos en España con esta terapia?
Había un centro en España pero al final el reclutamiento de pacientes se centró Estados Unidos y en otros países europeos, con mucha presencia de Italia. Hay tres niños españoles, pero se han tratado en otros centros, Chicago e Italia.
“Con las terapias génicas alejamos al paciente del hospital y de tratamientos de administración crónica”
¿Hacia dónde se dirige la investigación en terapias génicas dentro de Novartis Gene Therapies?
Basándonos en la plataforma científica del adenovirus asociado tipo 9 como vector estamos intentando buscar enfermedades diana que puedan adaptarse. Tiene que ser enfermedades monogénicas, de origen genético y que tengan un tamaño adecuado para encajar en la cápsula del adenovirus asociado. Ahora estamos centrados en enfermedad de Rett y ataxia de Friedreich.
Hablaba de descronificación, ¿equivale a curación?
No podemos hablar de curación porque depende del estado basal del paciente. hablar de curación es muy atrevido en estas enfermedades. Es importante manejar las expectativas de los científicos, de los clínicos y de los pacientes. Hasta que no tengamos más datos y a más largo plazo no podemos hablar de curación. Lo que se descronifica es el tratamiento. Estamos hablando de pacientes que tienen que tienen que ir cada pocas semanas a un hospital para que le hagan una punción lumbar y le introduzcan el tratamiento en la columna.
¿Cómo es el seguimiento de los pacientes una vez que se les ha administrado Zolgensma?
Es importante que estos niños reciban un seguimiento adecuado, que será diferente en función del estado basal del paciente en el momento en que recibe la terapia. No es igual el seguimiento de un niño que recibe la terapia presintomático que el que la recibe con unos síntomas ya muy avanzados. Siempre hay unos tratamientos que ayuden como puede ser una rehabilitación. No solo se trata de empezar a producir la proteína sino también fortalecer y que le ayuden a mejorar más rápido.
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