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El Dr. Óscar Fernández lleva más de 40 años tratando e investigando la esclerosis múltiple, una enfermedad de la aún no se conoce su origen y cuyo diagnóstico no es sencillo. Con más de 200 investigaciones sobre esclerosis múltiple publicadas y numerosos ensayos clínicos en su haber, el Dr. Fernández es actualmente el director clínico de ALA Diagnostics, una biotecnológica que ha desarrollado un kit de diagnóstico de esta enfermedad basado en la molécula IFNAR-2 soluble, el único biomarcador de diagnóstico de la esclerosis múltiple en sangre.
Con una gota de suero, este kit, similar a los de anticuerpos del Covid, puede ofrecer un diagnóstico que actualmente puede retrasarse meses y que evita errores, “la mayor dificultad en esta enfermedad”, afirma el Dr. Fernández. Según estudios recientes hasta el 19% de los pacientes de esclerosis múltiple pueden tener un diagnóstico erróneo. El doctor explica a iSanidad la realidad de la esclerosis múltiple, la importancia de la innovación aplicada a esta patología y el importante cambio en le diagnóstico de la enfermedad que puede suponer el kit que espera sacar al mercado en algo más de un año.
¿Cuál es el contexto actual de la esclerosis múltiple? ¿Cuáles son las principales limitaciones que se encuentran los profesionales?
La esclerosis está en un momento dulce porque después de 20 años se han desarrollado 16 o 17 tratamientos distintos, lo cual es una oferta interesantísima para los profesionales, pero también para los pacientes nuevos. Una de las dificultades es precisamente esa: al tener tanta oferta disponible existe una gran dificultad para seleccionar el fármaco más adecuado para el paciente más adecuado y en el momento más adecuado.
“La esclerosis está en un momento dulce porque después de 20 años se han desarrollado 16 o 17 tratamientos distintos”
Además, este año hemos tenido una dificultad extraordinaria con el Covid. Ha habido que desarrollar una estrategia de asistencia a los pacientes completamente nueva y la telemedicina ha tenido que suplantar necesariamente las visitas a los hospitales, porque en todas las enfermedades autoinmunes es preferible evitar que los pacientes contraigan cualquier enfermedad viral, incluyen el Covid-19. Ha habido que tratar los brotes a domicilio cuando antes se trataban en el hospital de día. También la entrega de los fármacos ha tenido dificultades, ya que el paciente o sus familiares tienen que acudir al hospital a recogerlos o bien tienen que inyectárselos en el hospital cada mes o cada seis meses. Por tanto todo este tipo de dificultades vienen a sumarse a las que ya había.
Pero la mayor dificultad en esta enfermedad es el diagnóstico. Desde hace cuatro o cinco años se han publicado trabajos que dicen que existe un número importante de pacientes diagnosticados de forma errónea. El estudio más reciente al respecto, publicado en 2019, dice que entre un 17% y un 19% de varios cientos de enfermos que revisaron como nuevos en su hospital, en EE.UU., no tienen esclerosis múltiples. Y eso es tremendo. Si te ponen la etiqueta de esclerosis múltiple nadie te la va a quitar después, porque nadie se atreve a llevar la contraria al médico anterior.
“La mayor dificultad en esta enfermedad es el diagnóstico. Se han publicado trabajos que dicen que existe un número importante de pacientes diagnosticados de forma errónea”
La confusión suele hacerse con otras enfermedades similares que afectan al sistema nervioso central, por lo tanto es un campo muy resbaladizo en el que entrar. Hay 100 enfermedades relativamente corrientes con las que se puede confundir la esclerosis múltiple. Imagínate que tienes un paciente que cobra una pensión de invalidez debido a la EM y le dices que no tiene EM, es un problema enorme.
La EM se conoce como la enfermedad de las mil caras y el diagnostico puede tardar años en confirmarse. ¿Por qué es importante realizar un diagnóstico precoz?
El diagnóstico temprano es muy importante siempre en todas las enfermedades. En la esclerosis múltiple, si diagnosticas a un enfermo temprano, evitas que el paciente entre en una fase progresiva degenerativa. La EM tiene tres componentes desde el punto de vista histopatológico; produce inflamación y, esta inflamación, destruye la mielina. Cuando hay pérdida de mielina se destruyen los axones, que son las fibras que conducen la electricidad en el sistema nervioso, y las neuronas, que son las “pilas que generan la electricidad.
“En la esclerosis múltiple, si diagnosticas a un enfermo temprano, evitas que el paciente entre en una fase progresiva degenerativa”
Ya sabemos que si tratamos pronto, desde el principio de la enfermedad, con la intensidad adecuada, vamos a ser capaces de detener ese proceso que, de lo contrario, acabaría en una neurodegeneración que produce discapacidad.
Actualmente no se conoce las causas que provocan la EM, pero los especialistas barajan varias hipótesis. ¿Qué factores pueden influir?
En realidad todas las enfermedades tienen una base genética y un desencadenante ambiental. En este caso, hay una base genética que cada vez se conoce mejor. No es que sepamos la causa de la EM pero ya sabemos que hay unas 250 variaciones genéticas, que se llaman polimorfismos de nucleótido único (SNP, en inglés). Sabemos que el gen que condiciona la aparición de la molécula con la que nosotros trabajamos, que es una proteína, tiene que ver con esta enfermedad, es decir, que ya hay genes muy relacionados con esta enfermedad.
“No es que sepamos la causa de la esclerosis múltiple pero ya sabemos que hay unas 250 variaciones genéticas. Hay genes muy relacionados con esta enfermedad”
Después están los factores ambientales. Esto tiene mucho interés, porque si conocemos los factores ambientales podremos prevenir la enfermedad. Sabemos que la vitamina D tienen un papel fundamental y lo sabemos por la distribución geográfica de la enfermedad y también porque la enfermedad parece que va aumentando. A día de hoy, la mayoría de personas no trabajamos en el mar o en el campo y no estamos expuestas al sol durante mucho tiempo. Hace cien años la gente estaba mucho más en la calle, ahora la vida se hace más en el interior, con luz artificial y no estamos expuestos a la radiación solar, que es la que hace que se sintetice más la vitamina D.
Pero hay otros factores muy interesantes, como el tabaco, que tiene una relación muy clara con la génesis de la esclerosis múltiple y con su gravedad. El tabaco sería una forma de polución y las ciudades están muy polucionadas. Por tanto hay varios aspectos del ambiente que pueden controlarse y que podrían prevenirse. En el caso de la vitamina D, podría añadirse a la leche, como se hace en otros países desde hace años.
“Hay factores ambientales, como la vitamina D, el tabaco o la polución, que pueden controlarse y que podrían prevenirse”
ALA Diagnostics ha desarrollado un kit basado en el único biomarcador específico para el diagnóstico de esta enfermedad en sangre que ha sido validado clínicamente. ¿En qué consiste esta herramienta?
Cuando vamos al campo de los biomarcadores, todos marcan la progresión, el pronóstico. Pero no hay ningún biomarcador de diagnóstico en suero. Sí lo hay en el líquido encefalorraquídeo, son las bandas oligoclonales, que estarían presentes en el 90-95% de los casos de esclerosis múltiple. Pero es un test muy invasivo, mediante punción lumbar, que puede tener complicaciones. Por eso, países como EE.UU. no hacen las punciones lumbares necesarias, porque te pueden llevar a un juzgado si el paciente tiene mucho dolor de cabeza o alguna otra complicación. En cambio en Europa sí se hacen.
El problema es que el diagnóstico de la EM se ha basado fundamentalmente en la resonancia magnética, que es el instrumento de diagnóstico más poderoso que tenemos, pero es también el instrumento más poderoso de error: al confiar solo en un biomarcador, se han cometido muchos errores.
“El diagnóstico de la esclerosis múltiple se ha basado fundamentalmente en la resonancia magnética. Al confiar solo en un biomarcador se han cometido muchos errores”
Por eso necesitamos un biomarcador accesible, que se pueda hacer en suero y, a ser posible, barato. Y esto es lo que nosotros estamos desarrollando. Nuestro marcador es la proteína IFNAR-2 soluble, que es el receptor soluble del interferón de tipo 1. El hallazgo inicial fue saber que esta proteína está disminuida en los pacientes de EM, y hoy sabemos que el gen que codifica para ese receptor está alterado en los pacientes de EM, de tal manera que tienen poca expresión de esa proteína. Y eso es lo que nos permite diagnosticar a un paciente.
El kit es una prueba muy sencilla que se realiza en suero y que permite medir, mediante una prueba Elisa, el nivel de la molécula IFNAR-2 soluble. Nos permite diferenciar a los pacientes con esclerosis múltiple de aquellos sanos o que tienen otra enfermedad neurológica por su rango de detección. Los pacientes de EM tienen unos rangos de detección que son algo menos de la mitad de los que detectamos en las personas sanas. Esto nos va a permitir avanzar en el diagnóstico de la esclerosis múltiple sin lugar a dudas. Es fácil de hacer, reproducible y, además, previsiblemente va a ser barato porque es una tecnología relativamente sencilla.
“Estamos desarrollando una prueba muy sencilla que se realiza en suero y que permite medir el nivel de la molécula IFNAR-2 soluble, cuyos rangos de detección en los pacientes con EM son algo menos de la mitad que en las personas sanas”
¿Cuáles son sus principales ventajas y aportaciones?
En principio no hay que interpretar esta prueba y es una ventaja sobre la resonancia magnética, que la interpreta el radiólogo y el neurólogo, unos más expertos en diagnóstico y otros más expertos en clínica, pero no todos los que la interpretan son expertos en esclerosis múltiples. El marcador con el que trabajamos no da opción, te da una cifra y tú la añades a los criterios diagnósticos.
Nuestro test viene a ser una cosa muy sencilla, porque a todos los enfermos le hacen un análisis de sangre. De ahí se tomaría una muestra de suero para hacer este test dentro del proceso diagnóstico cuando hay sospecha de de EM. Su sensibilidad y especificidad son altas y permiten tener, con los datos que tenemos, un valor predictivo positivo cercano al 90%, exactamente del 88,4%.
“Combinando con inteligencia artificial la cifra de nuestro kit con otros datos clínicos y paraclínicos esperamos llegar a tener una especificidad y sensibilidad que sea lo más próximo al 100%”
Además, vamos a utilizar inteligencia artificial para combinar los datos clínicos y paraclínicos del paciente. Datos que pueden venir de la resonancia magnética o de los potenciales evocados, que se han utilizado toda la vida para el diagnóstico de la enfermedad, pero no se utilizan actualmente. Combinando mediante inteligencia artificial la cifra de nuestro kit con otros datos clínicos y paraclínicos esperamos llegar a tener una especificidad y sensibilidad que sea lo más próximo al 100%.
¿Cuándo podrá estar en el mercado? ¿Qué pasos quedan todavía por llevar a cabo?
Es un test de Elisa como los que se venden ahora para determinar anticuerpos del Covid. Un test muy sencillo en el que se pone una gota de suero y tendrías una cifra de IFMA-2 soluble. El test está a nivel de laboratorio, lo que estamos haciendo es una versión industrial que sea muy reproducible, muy sencilla y que se pueda utilizar en cualquier hospital sin necesidad de ningún equipamiento complejo. Hay que pasar un proceso de industrialización en el marco de la Unión Europea.
“Esperamos que en un año o en un año y medio esté en el mercado”
Por otro lado, estamos haciendo una validación externa. Nuestro test se ha validado en dos estudios independientes, con poblaciones independientes de pacientes y controles que ya se publicaron y son accesibles para cualquiera. Ahora tenemos que hacer esa validación en otro centro y, después, una validación internacional en ocho o diez hospitales distribuidos en distintos países para que todo el mundo pueda probarlo y comprobar su eficiencia, sensibilidad y su especificidad.
En cuanto al tiempo, aunque es siempre algo variable, esperamos que en un año o en un año y medio esté, si sale como esperamos. Creemos que el test sería realmente una aportación a la enfermedad. Se trata de hacer disminuir el error diagnóstico de la esclerosis múltiple y evitar que pacientes estén sometidos a tratamientos inmunomoduladores o inmunosupresores que no necesitan. También puede conseguir un ahorro considerable porque el más barato de los tratamientos de la esclerosis múltiple ronda los 12.000 euros, pero los más caros rondan los 30.000 euros. Solo en EE.UU. hay 900.000 pacientes, si nos equivocamos en uno o dos de cada 10…
“Se trata de hacer disminuir el error diagnóstico y evitar que pacientes estén sometidos a tratamientos que no necesitan y conseguir un ahorro considerable”
Vuestra herramienta es un claro ejemplo de apuesta por la innovación e investigación. ¿Qué papel tienen estos dos ámbitos en la patología?
La esclerosis múltiple es una enfermedad superinteresante porque es autoinmune. Por eso, gente como yo nos dedicamos a ella desde hace bastantes años, porque hace 30 o 40 años se veía que el de las enfermedades autoinmunes era un campo al que tenían que venir soluciones.
La innovación en esclerosis múltiple ha sido enorme. Desde que diseñé e hice el primer estudio con interferón en España en 1994, en el que colaboramos diez neurólogos, hay 16 o 17 tratamientos distintos y cada uno es más novedoso. A medida que se conocen los mecanismos de la enfermedad aparece un fármaco para ese mecanismo. Esto conlleva que cada vez vamos a fármacos mucho más eficaces y que hoy la enfermedad sea vista por los médicos y también por los pacientes con otra visión.
“Hace 40 años uno decía EM y había una silla de ruedas en la mente del médico y del paciente. Hoy eso no es así”
Hace 40 años uno decía EM y había una silla de ruedas en la mente del médico y del paciente. Hoy eso no es así. Se retrasa la progresión 15-20 años o más. No podemos decir que se cure pero en muchos casos probablemente sí que se detiene con las herramientas que tenemos hoy, con fármacos muy potentes, algunos de ellos bastante bien tolerados.
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