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El ARN mensajero da “los primeros pasos” en otras enfermedades, con resultados en ratones con esclerosis múltiple

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..Gema Maldonado.
Hasta la pandemia de Covid-19 ninguna vacuna basada en ARN mensajero se había ensayado en amplios estudios ni se había comercializado. La emergencia sanitaria ha dado un último empujón a esta tecnología que ya se ha trasladado a la práctica clínica con las vacunas de Pfizer y Moderna, de forma segura y eficaz como mecanismo activador del sistema inmunitario, al menos, con los resultados disponibles hasta el momento. Ahora, la comunidad científica confía en las posibilidades que este mecanismo puede ofrecer como arma frente a otras patologías graves, como el cáncer y las enfermedades autoinmunes.

Hasta la pandemia de Covid-19 ninguna vacuna basada en ARN mensajero se había ensayado en amplios estudios ni se había comercializado

Los primeros pasos del potencial que puede tener el ARN mensajero los ha dado BioNTech, creadora de la primera vacuna frente al Covid-19, con los resultados preliminares de un estudio preclínico publicado en la revista Science que muestra los efectos supresores de una vacuna sobre la esclerosis múltiple en varios modelos de ratón. Han utilizado una candidata de vacuna que introduce el ARN mensajero modificado con una metilpesudouridina y formulado con nanopartículas.

Este ARN mensajero codifica un antígeno asociado a la esclerosis múltiple con el fin de que el sistema inmunitario de los ratones no ataque a la la proteína que traduce el ARN mensajero e induzcan tolerancia. Los investigadores señalan que en todos los modelos de ratón con encefalomielitis autoinmune experimental (EAE), patología similar a la esclerosis múltiple en humanos, la vacuna previno la enfermedad sintomática. En ratones con la enfermedad en etapa temprana, redujo su progresión y restauró las funciones motoras.

Una vacuna de ARN mensajero de BioNTech ha mostrado resultados positivos en ratones con esclerosis múltiple

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“Es un descubrimiento muy interesante con un mecanismo muy prometedor. Pero hay que tener en cuenta que hablamos de experimentos en ratón, que de 100 moléculas o mecanismos que funcionan en modelos animales igual uno llega a humanos”, apunta la Dra. Luisa María Villar, jefa del Servicio de Inmunología del Hospital Universitario Ramón y Cajal de Madrid y portavoz de la Sociedad Española de Neurología. La doctora e investigadora señala que las vacunas de ARN mensajero, que ya están mostrando eficacia como activadoras del sistema inmunitario, ahora deben investigarse y demostrar su capacidad como mecanismo regulador, clave para hacer frente a las enfermedades autoinmunes.

¿Cómo funciona esta vacuna de ARN mensajero?
La doctora e investigadora clínica destaca “lo ingeniosísimo del mecanismo” que han utilizado los investigadores de BioNTech. “Han modificado una de las bases que componen el ARN mensajero, la uridina, con una molécula ligeramente distinta, metilpseudouridina”. “Cuando el ARN mensajero llega a las células presentadoras de antígenos, encargadas de activar el sistema inmunitario, estas no están preparadas para ver esta molécula porque los ácidos nucleicos no llevan metilseudouridina”, explica la Dra. Villar. “Al no percibirlo, no envían la primera de las dos señales que activan el sistema inmunitario para atacar. Así, el ARN mensajero entra en las células y se traduce en una proteína para la que el sistema induce tolerancia en vez de atacar”. 

Dra. Villar: “Es un descubrimiento muy interesante con un mecanismo muy prometedor, pero hay que tener en cuenta que hablamos de experimentos en ratón”

De esta forma, al sustituir la uridina por metilpseudouridina el sistema no solo no ataca a ese ARN mensajero que lleva las instrucciones para fabricar el antígeno diana, sino que actúa como regulador. “Se hace tolerante a la proteína en la que se ha traducido el ARN mensajero e inhibe la respuesta inflamatoria contra esas células, que serían las del sistema nervioso central”, señala la también Coordinadora de la Red Nacional de Esclerosis Múltiple (REEM). Así, los investigadores han conseguido prevenir la enfermedad o reducir la progresión en los ratones que ya la habían desarrollado.

Este mecanismo que induce una función reguladora del sistema inmunitario podría usarse en la esclerosis múltiple y en otras enfermedades autoinmunes. Pero la Dra. Villar señala la gran dificultad de estas patologías. “No sabemos cuál es el antígeno o la proteína que la provoca y, según se va produciendo el daño, hay más proteínas que se van modificando y se van uniendo”. Es una de las características de la esclerosis múltiple, sus muchas caras, la enfermedad cursa de manera distinta en cada paciente. Incluso, en un paciente, cambia a lo largo de su vida.

“El sistema inmune se hace tolerante a la proteína en la que se ha traducido el ARN mensajero e inhibe la respuesta inflamatoria contra esas células, que serían las del sistema nervioso central”

Entonces, ¿qué antígeno diana debe poder generar ese ARN mensajero? Los investigadores de BioNTecha señalan que puede darse la regulación inespecífica (bystander regulation) que hace que las células reguladoras no solo toleren la proteína para la que ha sido producida, sino también otras proteínas. La Dra. Villar no lo tiene tan claro. “Lo más importante es tener el antígeno adecuado”, señala. En su opinión, habría que continuar tratando de conocer los antígenos diana, algo que ya se está haciendo en diferentes investigaciones.

Por tanto, ¿hay que confiar en las vacunas de ARN mensajero como respuesta a una enfermedad que no tiene cura como la esclerosis múltiple?. Para la investigadora “es un trabajo muy esperanzador”, pero señala que “hay que tener cuidado con crear esperanzas en los pacientes cuando aún quedan años de investigación y puede que esas esperanzas no se culminen”.

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