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La revista Nature ha publicado los resultados de un ensayo preclínico con un tratamiento basado en la edición genética, concretamente en la edición del gen PCSK9 responsable de la proteína del mismo nombre que se genera en el hígado y que, en grandes cantidades, provoca un aumento de los niveles de colesterol LDL-C, con las consecuencias cardiovasculares que puede tener. Después de la administración de un único tratamiento de edición de genes en primates, los investigadores observaron una reducción del colesterol LDL-C del 60%, resultados que se mantenían 10 meses. Se trata de un importante avance de las herramientas CRISPR, aplicando editores de bases que permiten manipular genes individuales para resolver problemas. Son técnicas muy nuevas que pueden marcar el futuro de muchos tratamientos.
La reducción del colesterol en los primates se obtuvo después de una sola administración del tratamiento de edición genética. Los resultados se mantenían a los 10 meses
El estudio lo han llevado a cabo investigadores de la compañía de biotecnología Verve Therapeutics, que trata de aplicar medicamentos basados en editores de bases a enfermedades cardioavasculares. Estos tratamientos están diseñados para realizar un único cambio “en la ortografía” del ADN, es decir, se dirigen a un gen objetivo y lo editan en una sola administración. Utilizan tecnología basada en un ARN mensajero que codifica un editor de base de adenina y un ARN guía en una nanopartícula lipídica. El fármaco Verve-101, así llaman a este tratamiento, está diseñado para desactivar permanentemente el gen PCSK9 en el hígado. De esta forma han comprobado que reducen hasta en un 90% la proteína PCSK9 en sangre y los niveles de LDL-C. Con ello, también cae el riesgo de enfermedad cardiovascular aterosclerótica.
Según explica la compañía, Verve-101 está pensado inicialmente para el tratamiento de pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota, una cardiopatía genética potencialmente mortal. “Creemos que estos datos muestran la evidencia de nuestra capacidad para desactivar de manera precisa, predecible y duradera el gen PCSK9, lo que resulta en un LDL-C considerablemente más bajo en primates no humanos”, afirma el Dr. Sekar Kathiresan, médico genetista y CEO de la empresa. “Pensamos que estos hallazgos validan aún más la edición de bases como un enfoque potencialmente viable para proporcionar un beneficio a largo plazo para los pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica o en riesgo de padecerla”.
Esta técnica de edición genética “evidencia nuestra capacidad para desactivar el gen PCSK9, que resulta en un LDL-C considerablemente más bajo en primates no humanos”
El estudio indica que el tratamiento fue generalmente bien tolerado en los primates. Se observaron elevaciones transitorias leves de alanina aminotransferasa (ALT) que indicaron un daño hepático agudo leve y que, según los investigadores, se resolvió a la semana de la administración.
Según el estudio, la mayor parte de los cambios se limitó al hígado, con menores tasas de cambios observados en el bazo y en las glándulas suprarrenales. Además, y este es un punto importante, los investigadores no han observado una edición o cambios fuera del objetivo del tratamiento. Y es que es una de las señales de alerta de las técnicas CRISPR, ya que se han observados cambios genéticos no deseados al aplicar el “corte y edición” del ADN. Estudios in vivo en células hepáticas humanas señalan que no se producen cambios en ninguno de los 63 puntos que potencialmente pudieran verse afectados fuera del gen objetivo.
Con estos resultados, la compañía quiere evaluar esta técnica de edición genética en pacientes con enferemdad cardiovascular aterosclerótica
“Creemos que la edición de genes hepáticos in vivo tiene el potencial de ofrecer opciones de tratamiento significativas y a largo plazo para ASCV. E estos datos respaldan aún más esa hipótesis”, señala el Dr. Andrew Bellinger, director científico de Verve y coautor principal de la publicación en Nature. “Nos alienta ver altos niveles de edición hepática a niveles de dosis de LNP tan bajos como 0.5 mg / kg en primates. Creemos que puede ser un poderoso predictor de eficacia en humanos para la edición de genes. Estos datos, junto con la evidencia de tolerabilidad favorable en los primates no humanos y la ausencia de edición fuera del objetivo observada en las células hepáticas humanas, proporcionan la justificación para evaluar la utilidad del enfoque de edición base en pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica”.
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