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Aspirina, el fármaco más prescrito de todos los tiempos. Antonio G. García

nitroglicerina

..Antonio G. García. Catedrático Emérito de Farmacología de la UAM y presidente de la Fundación Teófilo Hernando.
La aspirina, el fármaco más prescrito de todos los tiempos, tiene una curiosa historia. En el antiguo Egipto ya se preparaban extractos de la corteza del sauce para combatir el dolor. También en la Roma antigua la utilizaba Celso para aliviar lo que él describía como los cuatro signos de la inflamación: rubor, calor, dolor y tumor. La corteza de sauce también se utilizó por los afamados médicos Plinio el Viejo, Dioscórides y Galeno para tratar el dolor moderado; esta indicación se propagaría por todo el mundo civilizado de la época. Tras varios siglos en el olvido, el uso de la corteza de sauce se recuperó en el siglo XVIII gracias a las investigaciones del reverendo inglés Edward Stone. El 25 de abril de 1763, en Oxfordshire, Stone dirigió una carta al presidente de la Royal Society, contando los efectos farmacológicos del extracto del sauce, cuyo contenido (resumido) rezaba así:

«Entre los muchos descubrimientos útiles de esta era, hay muy pocos que merezcan más la atención de la opinión pública que el que voy a someter a vuestra consideración. Hay un árbol inglés cuya corteza he descubierto por experiencia que posee propiedades astringentes y que es muy eficaz en la cura de las fiebres palúdicas y otras afecciones relacionadas con ellas. Hace unos seis años, la probé accidentalmente y me quedé sorprendido de su extraordinario amargor, lo cual me hizo pensar inmediatamente en qué acaso podía tener propiedades parecidas a las de la corteza peruana de la que se extrae la quinina (…). Pronto tuve la oportunidad de poner a prueba el remedio, pero, desconociendo totalmente su naturaleza, empecé a administrarlo en pequeñas cantidades (…), lo hice con mucho cuidado y prestando la mayor atención a sus efectos: los ataques remitieron considerablemente, pero no cesaron del todo. No observando efectos negativos, fui aumentando la dosis y las fiebres pronto desaparecieron. Administré luego el remedio a varias personas, con el mismo éxito, y comprobé que cumplía mejor su propósito si administraba una copita con el remedio cada cuatro horas en los intervalos entre los accesos (…). No me mueve ninguna otra razón para dar a conocer este valioso específico que el deseo de que el mismo tenga una oportunidad justa para ser puesto a prueba de una forma imparcial en toda una variedad de circunstancias y situaciones, para que el mundo pueda cosechar todos los beneficios que de él pueden derivarse (…). Con la más profunda sumisión y respeto se despide de su Señoría su más humilde y obediente servidor».

Como en el caso de la ciclosporina, la autoría del descubrimiento de la aspirina es controvertida

El descubrimiento de la aspirina a finales del siglo XIX tiene una bonita, aunque controvertida historia. Los textos de farmacología atribuyen el mérito a Félix Hoffman, un químico que trabajaba en la empresa alemana de colorantes Friedrich Bayer en Elberfield. Su padre padecía un reumatismo que se trataba con salicilato de sodio. Los efectos adversos gastrointestinales del salicilato empobrecían aún más su ya pobre calidad de vida. Por ello, pidió a su hijo que investigara un medicamento antirreumático con mejor tolerabilidad. Con la idea de ayudar a su padre, indagó en la literatura la estrategia seguida para sintetizar los salicilatos. Leroux había cristalizado la salicilina en 1829 y Pina aisló el ácido salicílico en 1836, que Kolbe sintetizó en 1859. En 1874 el ácido salicílico ya se producía industrialmente para su uso terapéutico en la fiebre reumática, la gota y en general, como antipirético. Sin embargo, su sabor amargo y sus efectos adversos gastrointestinales impedían su uso durante periodos prolongados.

Revisando la literatura, Hoffmann se percató de que ya en 1853 el químico francés Gerhardt había logrado acetilar el ácido acetil salicílico; al parecer, sus efectos adversos eran menores que los del ácido salicílico, pero al no encontrar una mayor eficacia, Gerhardt abandonó el proyecto. Hoffmann lo reanudó, logró la síntesis del ácido acetil salicílico y los farmacólogos de Bayer lo estudiaron. Al parecer, era la primera vez que en la industria farmacéutica se hacían estudios farmacológicos en animales, según reza la página 673 de la edición número 11 de 2006, del clásico texto de farmacología Goodman y Gilman. El 10 de agosto de 1897 Hoffmann preparó la primera muestra de ácido acetilsalicílico, que se comercializó en 1899 bajo la marca registrada de Aspirina, que resultó ser más tolerable que el salicilato de sodio para tratar las enfermedades reumáticas. Sin embargo, esta historia es incierta, según los datos recogidos por Walter Sneader en una publicación de 2020 en el British Medical Journal.

Tal como la he descrito, la historia del descubrimiento de la aspirina se mencionó por primera vez en una simple nota a pie de página en un libro de historia de la ingeniería química, publicado en 1934. La escribió Albrecht Schmidt, un químico de Farbenindustrie, una organización a la que Bayer se había incorporado en 1925. La tal nota también comentaba que, además del ácido acetilsalicílico, Hoffmann había preparado varios derivados del ácido salicílico para su estudio farmacológico. En esta nota no se mencionaban los nombres de esos derivados. Sin embargo, Heinrich Dreser, el director del laboratorio de farmacología experimental de Bayer, sí que los mencionó en sendos artículos publicados en 1899 y 1907.

En 1970, en la cuarta edición del texto Goodman y Gilman, se menciona a Dreser como el protagonista del descubrimiento

Resulta cuando menos curioso que en la cuarta edición del Goodman y Gilman de 1970 se atribuyera el descubrimiento de la aspirina a Dreser. ¿Por qué en ediciones posteriores de este y otros numerosos textos de farmacología, se cambió a Dreser por Hoffmann? Yo mismo, en mis clases de antiinflamatorios no esteroideos para los estudiantes de tercer curso de medicina, contaba la idílica historia del padre de Hoffmann suplicando a su hijo que inventara un nuevo medicamento más seguro para tratar su reumatismo. Por otra parte, el 3 de marzo de 1900, Otto Bonhoeffer, un colega de Hoffmann, había obtenido la aprobación británica de una patente que contenía tres de esos derivados, y otra patente similar en los Estados Unidos. Para su aprobación, las reivindicaciones de las patentes sobre nuevas entidades químicas no deben haberse publicado con anterioridad a la fecha de su aprobación. Por lo tanto, la nota a pie de página de 1934 es incierta ya que decía claramente que Hoffmann «había examinado derivados de ácido salicílico que pasaron inadvertidos entre otros muchos que se habían preparado hacía tiempo para otros propósitos». Sin embargo, las patentes hacían constar que los compuestos se habían preparado para el objetivo específico de encontrar derivados del ácido salicílico con potencial terapéutico. Ello arroja dudas sobre la veracidad de la tal nota a pie de página escrita por Schimidt en 1934, que atribuía el mérito del descubrimiento de la aspirina a Felix Hoffmann.

En un artículo publicado en la revista Pharmazie en 1949, Arthur Eichengrün, el jefe de investigación de Bayer en aquella época, aseveraba que había sido él quien había pedido a Hoffmann que sintetizara el ácido acetilsalicílico. Al parecer, y siempre según Eichengrün, el objetivo era mitigar los efectos adversos del salicilato sódico (irritación de la mucosa gástrica, náuseas y ruido de oídos). Eichengrün estaba presente cuando Dreser estudiaba los efectos farmacológicos de varios derivados del ácido salicílico y llegó a la conclusión de que el ácido acetilsalicílico (Aspirina) era superior a los demás.

Sin embargo, en ediciones posteriores de este y otros textos de farmacología, se otorga la autoría del descubrimiento a Felix Hoffmann

Dreser era el jefe del laboratorio de farmacología y, como tal, quiso vetar el desarrollo y comercialización del ácido acetilsalicílico sobre la base de que dañaba el corazón. Si Dreser levantara la cabeza y viera el amplio uso de dosis bajas de aspirina como profilaxis de la cardiopatía isquémica y el infarto de miocardio, se retractaría rápidamente acerca de sus opiniones negativas de finales del siglo XIX. El hecho es que, en aquella reunión de científicos y gestores de Bayer, Eichengrün defendió calurosamente la iniciación del desarrollo clínico del ácido acetilsalicílico, que lo había estado tomando él mismo sin notar efectos adversos. Subrepticiamente le suministró el producto a su colega doctor Félix Goldman, quien contactó con médicos que lo estudiaron en estricto secreto. Encontraron que el tinnitus (ruido de oídos) fue raro y los efectos antirreumáticos del ácido acetilsalicílico fueron contundentes. Es más, un dentista dio el compuesto a un paciente con dolor de muelas y fiebre, que desaparecieron poco después. Tal rapidez de acción de la analgesia fue extraordinaria, efecto que se reprodujo en otros pacientes. Cuando Goldmann envió su informe a los gestores de Bayer, Dreser garabateó la frase siguiente: «Este informe está hecho por los usuales bocazas de Berlín; el producto carece de valor».

Cabe preguntarse por qué Eichengrün esperó 15 años para publicar su artículo de 1949 en la revista Pharmazie, en el que refutaba el papel de Hoffmann en el descubrimiento de la aspirina. Cuando en 1934 apareció la nota que atribuía a Hoffmann el mérito del descubrimiento de la aspirina, Eichengrün había descubierto otros fármacos; también desarrolló el acetato de celulosa para construir materiales resistentes al fuego y técnicas para moldear plásticos. En 1908 abandonó Bayer y creó su propia factoría en Berlín. Sin embargo, como era judío y los nazis habían alcanzado el poder, no estaba en posición de hacer una declaración pública para refutar la nota que atribuía a Hoffmann el mérito del descubrimiento de la aspirina. De hecho, su fábrica se transfirió a otro propietario en 1938 y en 1944 se le internó durante 14 meses en el campo de concentración de Theresienstad, hasta que los soviéticos le liberaron.

En su reciente libro sobre Historia de los Medicamentos, Michael Gerald concluye que el mérito fue compartido entre Félix Hoffmann, Heinrich Dreser y Arthur Eichengrün

En su artículo de 1949 cuenta una anécdota singular. En 1941, Eichengrün visitó la sala de honor de la sección de química del Museo de Múnich, en donde observó una caja llena de cristales blancos con la inscripción «Aspirina: inventores Dreser y Hoffmann» y añade: «Dreser no tuvo nada que ver con el descubrimiento y Hoffmann se limitó a seguir mis instrucciones químicas, sin que conociera la finalidad del trabajo». Cerca de la caja de aspirina había otra con acetilcelulosa sin que figurara el nombre del inventor. Eichengrün comenta en su artículo: «su descubrimiento por mí es imposible de negar puesto que se publicó en una serie de patentes alemanas entre 1901 y 1920». Se le había eliminado de la historia simplemente por ser judío. Dos años después del final de la Segunda Guerra Mundial, Eichengrün cumpliría 80 años y con esta ocasión recibiría el merecido tributo en varias revistas científicas alemanas. Murió el 23 de diciembre de 1949, justo cuando se publicó su artículo en Pharmazie. A pesar de ello, Eichengrün permanecería en el olvido otros 50 años, cuando se reevaluaron sus contribuciones científicas entre otras publicaciones, en un meticuloso artículo histórico de Walter Sneader (Universidad de Strathelyde, Glasgow) publicado en el British Medical Journal, volumen 321, páginas 23-30, diciembre de 2000. Sneader hizo una cuidadosa búsqueda de informes de archivo (incluidos los de Bayer) y artículos publicados que apoyan la reivindicación de síntesis y desarrollo de la aspirina bajo su dirección. La secuencia cronológica de los hechos que condujeron a la comercialización de la aspirina por Bayer encaja perfectamente en la historia contada por él en su artículo de 1949.

Recojo algunas citas en textos de farmacología sobre el descubrimiento de la aspirina. Por ejemplo, en la primera edición de 1930 del clásico texto Terapéutica y Farmacología Experimental, escrito por Benigno Lorenzo Velázquez y prologado por Teófilo Hernando, el adelantado de la farmacología española, en su página 480 se dice que el ácido acetilsalicílico o aspirina fue introducida en terapéutica por Dreser en 1899. En su edición 18 de 2008, el texto ahora conocido como Velázquez, Farmacología Básica y Clínica dice en su página 513 que Felix Hoffmann preparó una «forma modificada del ácido salicílico, el ácido acetilsalicílico, que demostró ser eficaz contra la fiebre y el dolor en artritis, tenía pocos efectos secundarios y mejor sabor». Y el ameno y reciente libro La historia de los medicamentos de Michael C. Gerald, en su página 132 dice que «el mérito, compartido, es de Felix Hoffmann, Heinrich Dreser y Arthur Eichengrün, pero el hecho de que fuera Hoffmann quien sintetizó la aspirina en 1897 le granjeó el reconocimiento de su descubrimiento».

En cualquier caso, cabe señalar el impacto clínico de la aspirina, que abrió el importante capítulo farmacológico de los antiinflamatorios no esteroideos

El mecanismo de acción de los prodigiosos efectos de la aspirina, que más tarde se convertiría en el líder del importante grupo farmacológico de los AINE (antiinflamatorios no esteroideos), se desentrañó a finales de los años de 1960 y principios de 1970, en la Universidad de Londres. Junto con sus colaboradores, John Vane desarrollaría allí la poderosa técnica farmacológica del bioensayo en cascada para medir la liberación inmediata de hormonas vasoactivas; pudo así establecer la relación de la aspirina, la cicloodxigenasa y las prostaglandinas en colaboración con dos jóvenes científicos latinoamericanos, Salvador Moncada y Sergio Ferreira. Más tarde, Vane continuó sus investigaciones en los Laboratorios Wellcome, donde creó un departamento de investigación sobre prostaglandinas, que lideró Salvador Moncada, descubridor de la prostaciclina y de la vía biosintética del óxido nítrico. Vane recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1982. La aspirina ha sobrevivido 120 años como el fármaco más utilizado en la fascinante historia de la farmacología. A sus clásicas indicaciones como analgésico, antipirético y antiinflamatorio hay que añadir su efecto inhibidor de la agregación plaquetaria que, a pequeñas dosis, está indicada en la profilaxis del tromboembolismo y del infarto de miocardio. Se están estudiando nuevas indicaciones, como la profilaxis del cáncer de colon; además, algunos estudios epidemiológicos sugieren que podría ser eficaz en la enfermedad de Alzheimer, aunque los ensayos clínicos no hayan demostrado su eficacia. Un fármaco realmente prodigioso, que cuando se comercializó en 1899 catalizó la transformación de Bayer de una simple empresa de colorantes en una gran compañía farmacéutica.

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