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Identifican un mecanismo causal de la cirrosis hepática creando el primer ratón genéticamente modificado para desarrollar esta enfermedad

El avance se ha logrado gracias al desarrollo del primer modelo animal (un ratón modificado genéticamente) con cirrosis hepática similar a la humana

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Foto: Nabil Djouder. CNIO

..Redacción.
La cirrosis hepática es una enfermedad mortal todavía ampliamente desconocida, en gran parte debido a la falta de un modelo animal en el que poder estudiarla. El Grupo de Factores de Crecimiento, Nutrientes y Cáncer del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), liderado por Nabil Djouder, ha creado el primer ratón genéticamente modificado que desarrolla cirrosis hepática equiparable a la humana, y ha logrado así identificar los mecanismos moleculares de esta enfermedad. Djouder subraya que «conocer estos mecanismos moleculares ayudará a entender cómo la cirrosis hepática progresa a cáncer de hígado». El trabajo se ha publicado en la revista Journal of Hepatology, de gran impacto en el área.

La cirrosis hepática es una enfermedad grave que puede progresar a cáncer de hígado. Desvelar su origen permitirá buscar nuevas estrategias farmacológicas, afirman los investigadores del CNIO

En la cirrosis el hígado se endurece y se vuelve fibrótico, como tejido cicatrizado. Esto se debe a la activación de un tipo de células llamadas fibroblastos. El nuevo trabajo explica cómo estas células entran en juego: cuando las células predominantes del hígado, los hepatocitos, no producen una proteína llamada MCRS1, los ácidos biliares (productos del hígado y componentes de la bilis) se acumulan en el hígado y activan los fibroblastos, que acaban produciendo la fibrosis.

Primer modelo animal de la cirrosis hepática humana
El primer modelo animal que recapitula la cirrosis hepática humana se obtuvo de forma no buscada. El grupo de Factores de Crecimiento, Nutrientes y Cáncer del CNIO lleva casi una década estudiando la proteína MCRS1. Hace varios años descubrieron su relación con el metabolismo y con varios tipos de cáncer. Dado que el principal órgano responsable del metabolismo es el hígado, quisieron analizar el papel de MCRS1 en las células hepáticas.

El avance se ha logrado gracias al desarrollo del primer modelo animal (un ratón modificado genéticamente) con cirrosis hepática similar a la humana

Las investigadoras Amanda Garrido y Eunjeong Kim, primeras firmantes del trabajo, crearon un ratón modificado genéticamente de forma que sus hepatocitos no expresaran MCRS1, y observaron que desarrollaba alteraciones equivalentes a la cirrosis hepática humana. Djouder indica que fue «una sorpresa» que abrió «una oportunidad para estudiar los mecanismos moleculares de la cirrosis y su progresión a cáncer de hígado, e intentar así revertir la enfermedad«.

Garrido comenta que conocer que la falta de MCRS1 en los hepatocitos genere cirrosis ha desvelado un proceso desconocido como origen de la enfermedad. Además, asegura que «abre la puerta al desarrollo de nuevas estrategias farmacológicas«. Hasta el momento se desconocía el mecanismo por el que en una fibrosis del hígado se transforman las células estrelladas hepáticas en fibroblastos. Estos sintetizan la sustancia que forma el tejido cicatrizado o fibrosis.

Ahora se ha descubierto que la falta de MCRS1 en los hepatocitos altera el flujo de los ácidos biliares, y estos ácidos activan en los fibroblastos un receptor molecular, llamado FXR, que actúa como el interruptor que pone en marcha el proceso de la cirrosis. «Esta cadena de eventos es central y universal en el desarrollo de la cirrosis hepática. Actuar sobre esta vía tendría implicaciones importantes para el tratamiento de la cirrosis», explica Djouder.

La falta de MCRS1 en los hepatocitos altera el flujo de los ácidos biliares, activando en los fibroblastos un receptor molecular (FXR), interruptor que pone en marcha el proceso de la cirrosis

Un fármaco en ensayo contra varias enfermedades del hígado
Sobre el receptor FXR actúa un fármaco contra varias enfermedades del hígado actualmente en ensayo en EEUU, el ácido biliar semisintético Ocaliva. Sin embargo, datos clínicos recientes han alertado a la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) de los posibles efectos adversos de Ocaliva. En concreto, provocó fibrosis grave y daño hepático fulminante en algunos pacientes. Estos datos coinciden con la investigación realizada por el CNIO.

«Se necesita más investigación para garantizar que los pacientes puedan ser tratados de forma segura y eficaz con Ocaliva», concluyen los autores en Journal of Hepatology. «Nuestros datos indican que los ácidos biliares son importantes en la activación de la fibrosis, y eso supone un importante cambio de paradigma con gran impacto en las futuras estrategias terapéuticas».

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