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Un simple análisis de sangre permite identificar a pacientes con metástasis cerebrales resistentes a radioterapia, antes de someterse a ella. Este es uno de los hallazgos de un equipo de investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) liderados por el Dr. Manuel Valiente. En su trabajo, publicado en Nature Medicine, también han descubierto un fármaco que podría revertir la situación. Ahora han comenzado un ensayo clínico multicéntrico para validar el biomarcador a través de la Red Nacional de Metástasis Cerebral (Renacer).
“Estamos muy contentos porque tenemos, en cierto modo, un resultado triple. Empezamos a entender los mecanismos moleculares de la resistencia a la radioterapia; estratificamos a los pacientes, de manera que podemos personalizar la terapia; y encontramos un fármaco que elimina la resistencia”, afirma el Dr. Valiente.
Dr. Valiente: “Empezamos a entender los mecanismos moleculares de la resistencia a la radioterapia; estratificamos a los pacientes, de manera que podemos personalizar la terapia; y encontramos un fármaco que elimina la resistencia”
Las metástasis cerebrales son un tipo de lesión difícil de tratar con fármacos, ya que la barrera hematoencefálica hace de obstáculo para la entrada de medicamentos al cerebro. Además, se estima que entre el 20% y el 40% de los pacientes con tumores sólidos desarrollan metástasis cerebral. Por tanto, la radioterapia es una de las herramientas más empleadas para tratar estas metástasis, que en su mayoría proceden de tumores primarios de pulmón, mama y melanoma.
Sin embargo, los efectos secundarios pueden ser importantes. Además, es frecuente la reaparición de los tumores en el área irradiada después de aplicar la radioterapia holocraneal. Esto último sugiere “la emergencia de una profunda resistencia a la irradiación”, según los autores.
Hasta ahora, apenas se había estudiado la aparición de resistencias a la radioterapia aplicada en los tumores metastáticos de cerebro. Por eso, el Grupo de Metástasis Cerebral del CNIO se lanzó a investigarlo empleando modelos animales y también cultivos celulares tridimensionales de metástasis cerebrales de pacientes, que simulan el tejido tumoral. Además, analizaron numerosos datos de cohortes de pacientes de cáncer de pulmón, mama y melanoma con metástasis cerebral.
Los investigadores identificaron una vía molecular implicada en la aparición de resistencia, y en particular la proteína S100A9, que funciona como indicador de la sensibilidad a la radioterapia: a mayor presencia de S100A9, más resistencia a la radioterapia
Biomarcador en sangre de la resistencia a la radioterapia
Mediante este análisis, los investigadores identificaron una vía molecular implicada en la aparición de resistencia, y en particular la proteína S100A9. Esta funciona como indicador de la sensibilidad a la radioterapia: a mayor presencia de S100A9, más resistencia a la radioterapia.
“En los pacientes, el nivel de S100A9 endógeno se correlaciona con la respuesta a la radioterapia de la metástasis cerebral derivada del adenocarcinoma de pulmón y de mama y en las metástasis cerebrales del melanoma”, describen los autores. La sorpresa positiva llegó al comprobar que esta proteína puede detectarse en sangre. De hecho, el Dr. Valiente asegura que “no esperaba que fuera tan sencillo, la cantidad de S100A9 en sangre correlaciona con la resistencia a la radioterapia”.
La expresión de S100A9 en sangre permitiría seleccionar los pacientes que se beneficiarían de la radioterapia, evitando el deterioro neurocognitivo de los pacientes con alta resistencia
Por otro lado, los autores lograron identificar un fármaco inhibidor de la proteína a la que se une S100A9 para activar la resistencia. De hecho, en ensayos clínicos contra el Alzhéimer ha demostrado ser seguro y capaz de atravesar la barrera hematoencefálica y llegar al cerebro. Ahora, el equipo del CNIO demuestra en modelos animales y en los cultivos realizados a partir de muestras de pacientes, mediante el uso de METPlatform, que este fármaco puede emplearse para lograr que los pacientes resistentes respondan a la radioterapia. “Informamos de una estrategia integral que no sólo identifica a los pacientes que podrían beneficiarse de la radioterapia holocraneal, sino que también proporciona una terapia combinada para superar la radioresistencia”, apuntan los autores.
En definitiva, la expresión de S100A9 en sangre permitiría “seleccionar los pacientes que se beneficiarían de la radioterapia, evitando el deterioro neurocognitivo de los pacientes con alta resistencia. Además, el uso de inhibidores del receptor de S100A9 podría utilizarse para reducir la dosis de radiación necesaria para eliminar las células tumorales; minimizando así los efectos de la irradiación en el tejido cerebral normal y aumentando los beneficios para los pacientes”.
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