..Dr. Antonio García García. Médico y Catedrático emérito de la Universidad Autónoma de Madrid y presidente de la Fundación Teófilo Hernando.
Desde tiempo inmemorial he sido un gran aficionado al estudio de esa minúscula fracción del calcio total de nuestro organismo que, cuando se eleva intracelularmente al activarse la célula, actúa como un interruptor que pone en marcha la contracción de corazón y vasos, la liberación de un neurotransmisor o la muerte neuronal, entre otras decenas de efectos fisiológicos. No es extraño, pues, que esta afición me llevara a seguir de cerca, durante décadas, el desarrollo del concepto de antagonistas del calcio. El estudio de la dinámica del calcio desde las ópticas fisiológica y farmacológica se remonta a un pionero experimento que demostraba que la contracción del corazón dependía de la presencia de calcio extracelular, hecho por Sidney Ringer a finales del siglo XIX.
Curiosamente, la síntesis del verapamilo se inspiró en la papaverina, una molécula presente en el opio pero que está desprovista de efectos analgésicos
En 1960, la isquemia miocárdica y la angustiosa sintomatología dolorosa de la angina de pecho se trataban con un potente vasodilatador coronario, la centenaria nitroglicerina. En la década de 1960, los científicos del laboratorio farmacéutico belga Janssen buscaban nuevos y potentes vasodilatadores coronarios sintetizando moléculas piperazínicas, entre otras, lidoflazina, cinarizina y flunarizina, que relajaban los segmentos aislados de arterias que habían sido previamente contraídos con angiotensina o catecolaminas. En la Universidad de Lovaina, Théophile Godfraind colaboró con Janssen en la caracterización de estos compuestos que antagonizaban las contracciones arteriales inducidas por calcio. También el laboratorio alemán Knoll iniciaba en 1960 su andadura en el campo cardiovascular. Conociendo que el derivado opiáceo papaverina poseía vigorosos efectos relajantes de la fibra muscular lisa y de las arterias coronarias, sus químicos decidieron tomar esta molécula como modelo para preparar derivados de la misma. Así nació el compuesto D365, que más tarde recibiría el nombre de iproveratrilo o verapamilo. Pronto se constató que, como coronariodilatador, era cien veces más potente que la papaverina; en 1963, el verapamilo se comercializaría en Alemania como antianginoso, sin que se conocieran aún su mecanismo de acción.
Un año antes, el doctor Haas, farmacólogo de los Laboratorios Knoll, aseguraba que el verapamilo reunía todas las propiedades de un vasodilatador coronario. Sin embargo, por aquella época el verapamilo contaba con fuertes competidores, el diripidamol de los Laboratorios Boehringer y la prenilamina del Laboratorio Hoechst. Aun así, despertó gran interés clínico, pues en el periodo 1962-1969 se publicaron 42 artículos en revistas alemanas y solo 7 en revistas anglo-americanas. Parecía pues que la impresión inicial sobre la eficacia antianginosa del verapamilo era mucho más optimista en el entorno de los investigadores alemanes que en el del mundo anglosajón.
Pero la mayor discrepancia no se relacionó con su eficacia sino con su mecanismo de acción. Pronto surgieron dudas sobre la capacidad del verapamilo para incrementar el flujo sanguíneo coronario en pacientes de ángor; se sospechaba que su efecto antianginoso podría estar relacionado con otra diana farmacológica. Esta duda condujo a la formulación de un nuevo concepto: para mejorar un cuadro de angina de pecho no era imprescindible aumentar el flujo sanguíneo en las arterias coronarias. De hecho, el verapamilo mejoraba los cuadros de ángor en ancianos cuyas coronarias poseían una lesión orgánica aterosclerótica, no susceptible de modificarse por vasodilatadores.
Inicialmente, el efecto cardiodepresor del verapamilo se atribuyó a un efecto bloqueante de los receptores adrenérgicos beta
Hacía 1963 ya se sabía que el verapamilo difería de los coronario-dilatadores al menos en dos facetas: por un lado, disminuía la fuerza de contracción del corazón, un efecto inotrópico negativo del que carecían el dipiridamol y los nitratos; y por otro remedaba en cierta manera los efectos del pronetalol, el primer bloqueante de los receptores adrenérgicos beta conocido por entonces. Ante estas dudas, Knoll pidió a Albrecht Fleckenstein que estudiase el mecanismo de acción del verapamilo.
Cuando un concepto está sólidamente establecido, por ejemplo, el del calcio-antagonismo farmacológico, no apreciamos las encrucijadas del camino que tuvo que seguir antes de perfilarse con claridad. En el periodo entre 1963 y 1969 yo era estudiante de medicina y los libros de farmacología al uso comenzaban a hablar de los beta-bloqueantes. A los vasodilatadores coronarios tipo nitroglicerina y otros nitratos, por entonces ya veteranos fármacos, se les dedicaba un extenso capítulo en los textos de farmacología conocidos como «el Velázquez» y «el Goodman y Gilman». El capítulo sobre calcio- antagonistas no existía.
Fleckenstein había observado que, como el pronetalol, el verapamilo deprimía el corazón. En 1964 publicó los primeros resultados concluyendo que el verapamilo era el beta-bloqueante más potente conocido hasta la fecha. Cuando apareció el prototipo más puro de beta-bloqueante, el propranolol, Fleckenstein lo comparó con el verapamilo. En 1965 concluiría que, en sensu stricto, este fármaco no era un beta-bloqueante; más bien parecía un compuesto mixto dotado de propiedades coronario-dilatadoras y beta-bloqueantes. Pero entonces ¿cuál era su mecanismo de acción antianginoso? La respuesta a esta pregunta llegaría de los estudios de Fleckenstein sobre el gasto energético del corazón y los movimientos iónicos que acontecen durante el latido cardiaco.
Antes de recibir el encargo de Knoll, Fleckenstein andaba enfrascado en el estudio de los niveles de fosfatos de alta energía, ATP y creatín fosfato, en condiciones de insuficiencia cardiaca experimental, que inducía con hipoxia-isquemia o con níquel, cobalto, barbitúricos o anestésicos locales. Estas cuatro últimas manipulaciones farmacológicas producían un bloqueo de la entrada de calcio en el miocito cardiaco, con la consiguiente depresión de la fuerza de contracción del corazón, que se asociaba a la deficiente utilización de fosfatos de alta energía.
Fleckenstein observó que el propranolol y el verapamilo producían un tipo de insuficiencia cardiaca parecido al que generaban el niquel, cobalto, anestésicos locales y barbitúricos, que se asociaba a una deficiente utilización de fosfatos de alta energía por las fibras miocárdicas. Pero también percibió sagazmente que el propranolol y el verapamilo presentaban diferencias apreciables. Así pues, en su nuevo discurso farmacodinámico introdujo un nuevo elemento: el propranolol solo producía insuficiencia cardiaca a dosis 10 veces mayores que las necesarias para producir el bloqueo de los receptores beta adrenérgicos del corazón. De hecho, en años venideros se rompería el dogma de la contraindicación del uso de beta-bloqueantes en la insuficiencia cardiaca; ello se debió a la observación de que los ensayos clínicos con algunos beta-bloqueantes cardioselectivos (metoprolol, atenolol) o vasodilatadores (carvedilol) demostrarían que, de hecho, el cuadro de insuficiencia cardiaca mejoraba, aumentando la supervivencia de los pacientes. Hoy es pauta común prescribir un beta-bloqueante en la insuficiencia cardiaca, eso sí, con el adecuado ajuste de dosis para evitar la cardiodepresión.
A finales de los años 1960, comenzó a cuajar el concepto de calcio-antagonista basado en la observación de Fleckenstein sobre la reversión por un exceso de calcio del efecto cardiodepresor del verapamilo
Fleckenstein observó que, al contrario del propranolol, las dosis de verapamilo que producían insuficiencia cardiaca eran similares a las que producían bloqueo beta. Es más, la isoprenalina, un potente agonista beta-adrenérgico, revertía más eficazmente los efectos cardiodepresores del verapamilo, en comparación con el propranolol. En 1967 concluía que un efecto beta-bloqueante no tenía por qué estar asociado necesariamente a una intensa cardiodepresión; y al revés, una fuerte cardiodepresión no tenía necesariamente que estar asociada a un bloqueo beta. Aun cuando esta conclusión gozaba todavía de considerable ambigüedad, Fleckenstein ya se distanciaba de su antigua hipótesis de que el verapamilo era un potente beta-bloqueante.
Por entonces se aceptaba sin reservas el crítico papel que desempeñaban los iones sodio y potasio en la excitabilidad del corazón; sin embargo, se cuestionaba todavía el papel del catión calcio. Pero el concepto acoplamiento excitación-contracción en el que el calcio actuaba como mensajero, iniciado en el músculo esquelético, invadió el campo cardiaco. El papel mediador del calcio entre la señal eléctrica generada en el sarcolema y el proceso de activación de la maquinaria contráctil, cobraba valor como hipótesis: el calcio disparaba la señal que produciría la transformación de los fosfatos de alta energía en trabajo mecánico.
Creo que el verapamilo se introdujo de incógnito en la línea de investigación que el profesor Albrecht Fleckentein desarrollaba en Friburgo; el fármaco llevaba ya en la clínica un quinquenio y quizás al cardiólogo que lo prescribía no le importaba demasiado conocer si su efecto antianginoso se debía a un bloqueo beta, a vasodilatación coronaria o a los dos. Esta ambigüedad en el mecanismo de acción de los fármacos no ha frenado su incorporación al armamentario terapéutico del médico, siempre que hayan demostrado fehacientemente su eficacia y seguridad en ensayos clínicos previos. Por ejemplo, en el caso de la digital tendrían que transcurrir dos siglos de uso clínico, desde que William Withering la utilizara para tratar la “hidropesía” (insuficiencia cardiaca), para conocer el mecanismo implicado en su poderoso efecto inotrópico positivo: favorece el llenado del depósito de calcio del retículo sarcoplásmico, que se libera más abundantemente durante la sístole para incrementar vigorosamente la fuerza de contracción del corazón. Ya que el verapamilo antagonizaba este efecto de la digital sobre el corazón, Fleckenstein pensó que podría hacerlo frenando los movimientos intracelulares de calcio.
También pensó en el bloqueo de las enzimas que transforman la energía química en energía mecánica, y en el antagonismo de los efectos de las aminas simpaticomiméticas sobre el corazón. A finales de los sesenta, la ambigüedad sobre el lugar de acción del verapamilo continuaba; pero Fleckenstein ya decía que «el verapamilo se comportaba como calcio-antagonista a nivel del sistema ATPasa miofibrilar. Y, secundariamente, como un fármaco que desplazaba las catecolaminas de los receptores beta». En 1968, el doctor F. Dengel, un químico de Knoll, fue a Friburgo y entregó a Fleckenstein un derivado del verapamilo conocido como D600 o galopamilo; resultó ser mucho más potente que el verapamilo en sus efectos cardiacos. Pero el tortuoso nacimiento de los calcio-antagonistas se aceleraría con un hecho que acontecía en 1969. Un farmacólogo de Bayer, el doctor Kronenberg, viajó también a Friburgo para entregar a Fleckenstein dos misteriosos compuestos cuyas fórmulas no reveló, los denominados Bay a 1040 y Bay a 7168. Resultaron estar dotados de potentes efectos coronario-dilatadores y cardiodepresores. Nacía así el nifedipino y posteriormente todo el vasto grupo de las dihidropiridinas, que pronto engrosarían el naciente grupo de los calcio-antagonistas.
Las técnicas electrofisiológicas de patch-clamp demostrarían que el verapamilo y el nifedipino bloqueaban la entrada de calcio por los canales L del corazón (efecto cardiodepresor) y de las coronarias (efecto vasodilatador); son pues bloqueantes de canales de calcio o (para abreviar) calcio-antagonistas
Pero el desciframiento de la precisa diana farmacológica de estos compuestos no se resolvería hasta que dos geniales científicos del Instituto Max-Planck de Gotinga, el biofísico Erwin Neher y el médico Bert Sackmann, inventaran y optimizaran las técnicas electrofisiológicas de patch-clamp, cuando se iniciaban los años de 1980. Con ellas se pudieron hacer registros en un solo miocito cardiaco aislado, permitiendo la separación de las potentes y rápidas corrientes de sodio y potasio, de las más lentas y pequeñas corrientes de calcio. Durante el potencial de acción cardiaco se abren los canales de calcio dependientes de voltaje que más tarde se bautizarían con el nombre de L, por el término inglés Long-Lasting, canales lentos que se mantienen abiertos largo tiempo en la meseta del potencial de acción cardiaco. ¡Resultó que el verapamilo y el nifedipino bloqueaban estos canales L, tanto en el músculo liso de las arterias coronarias como en las células de los nodos y del miocardio! Así pues, la reducción de la entrada de calcio en las coronarias explicaría su efecto vasodilatador (especialmente del nifedipino) y en el tejido sinusal y el miocardio explicaría el efecto antiarrítmico y cardiodepresor (especialmente del verapamilo). Había nacido un nuevo concepto farmacodinámico, el de los calcio-antagonistas, denominados con más precisión, por su lugar de acción, bloqueantes de los canales de calcio.
Hay dos facetas de esta medicación que vale la pena resaltar. Por un lado, su utilización como herramientas farmacológicas para esclarecer un extenso cúmulo de fenómenos fisiológicos regulados por el calcio; por el otro, sus crecientes aplicaciones clínicas. Dado el papel universal de mensajero intracelular que posee el calcio en multitud de células excitables, el nuevo concepto de calcio-antagonismo se extendería pronto a otros campos, incluyendo el sistema nervioso. Así, los calcio-antagonistas contribuyeron a la identificación de nuevos subtipos de canales de calcio y del papel del calcio en los mecanismos de acoplamiento entre un estímulo y una determinada respuesta celular. Por ejemplo, la contracción del músculo liso (vascular, intestinal, bronquial, uterino), del músculo esquelético y cardiaco, la secreción de neurotransmisores y hormonas, o la expresión de oncogenes, entre otros.
En el aspecto clínico quiero destacar que, a finales de los años 60 del siglo XX, la mayoría de los cardiólogos británicos y americanos rechazaban al verapamilo como beta-bloqueante. Tuviera efectos beta-bloqueantes o no, no le consideraban como una buena alternativa al propranolol. Por ello, en ese tiempo parecía un medicamento condenado a morir. A pesar de este escepticismo, la investigación continuaba entre bastidores: el descubrimiento de los efectos antiarrítmicos del verapamilo a nivel de los nodos sinusal y aurículo-ventricular y de marcapasos ectópicos, despertaron atención creciente en numerosos grupos de investigación y en la propia compañía Knoll. Coincidiendo con ello, los efectos antianginosos del nifedipino estaban revolucionando el campo de la isquemia coronaria, hecho que también benefició al verapamilo, que comenzaba a despertar de un peligroso letargo.
Me pregunto por qué se tardó tanto tiempo en aceptar a los calcio-antagonistas como antianginosos. Una de las razones pudo ser el declive del concepto de vasodilatación coronaria. Así, el verapamilo que fue inicialmente concebido como vasodilatador coronario, debió reconvertir su imagen y abrirse camino en medio de un gran escepticismo. Por otra parte, el campo de los beta-bloqueantes crecía a pasos agigantados, sobre todo cuando se demostró su eficacia en la hipertensión. Por ello, los presupuestos disponibles y el interés científico se dirigieron a los ensayos clínicos con beta-bloqueantes.
Fleckenstein defendía que el hecho de que el verapamilo no afectara la regulación simpática del corazón, al contrario de los beta-bloqueantes, mejoraba su seguridad. Sin embargo, la experiencia clínica demostraba que el verapamilo (como los beta-bloqueantes) agravaba la insuficiencia cardiaca. Por otra parte, el creciente grupo de los calcio-antagonistas adquiría matices de gran heterogeneidad; por ello, era difícil explicar todos sus efectos tan solo porque bloquearan los canales lentos de calcio. A la postre surgieron nuevos conceptos sobre el angor y los pacientes de isquemia coronaria se subclasificaban en nuevos grupos. Con los años, los ensayos clínicos con calcio-antagonistas demostrarían una eficacia comparable a la de los beta-bloqueantes, tanto en el angor como en la hipertensión. Se les desproveía así de su impopular etiqueta de meros vasodilatadores coronarios.
Pronto se demostró la eficacia y seguridad de los calcio-antogonistas en el ángor, la hipertensión, la migraña o las enfermedades vasculares periféricas
En 1987 el profesor Albert Fleckenstein impartió la IV Lección Conmemorativa “Teófilo Hernando” en nuestra Facultad de Medicina de la Universidad Autónoma de Madrid. Esta Lección se creó para honrar la memoria del profesor Teófilo Hernando quien, en el primer tercio del siglo XX, introdujera la farmacología como ciencia y materia docente en la universidad española. Fleckenstein era alto y corpulento y, con su gran vozarrón, expuso con convicción y apasionamiento la historia que cuento. El profesor Pedro Sánchez García le preguntó si el verapamilo había descubierto al profesor Fleckenstein, o más bien había sido, al contrario. Mitad y mitad, respondió.
Hoy, la docena de calcio-antagonistas disponibles se prescriben como medicación básica en la hipertensión, isquemia coronaria, arritmias cardiacas, enfermedades vasculares periféricas, cardiomiopatías, migraña, espasmos esofágicos o en la isquemia cerebral relacionada con la hemorragia subaracnoidea. Se están haciendo ensayos clínicos en otros campos como la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Alzheimer. Quien fuera durante muchos años director del Instituto de Fisiología de la alemana Universidad Albert-Ludwigs de Friburgo, el profesor Albrecht Fleckenstein, moriría el 4 de abril de 1992. Gran parte del éxito del concepto de calcio-antagonismo, tanto en su vertiente básica como clínica, se debe a la persistencia e inagotable defensa que de él hizo Fleckenstein. Por ello será recordado muchos años por investigadores básicos y clínicos, entre los que me encuentro. Millones de pacientes de todo el mundo le deben también gratitud. Valga este cuento farmacológico detectivesco para honrar su memoria.
