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Investigadores de los Institutos Gladstone y la Universidad de Stanford han revelado los interruptores genéticos que se activan en las células T agotadas. En el proceso, han descubierto cómo prevenir este agotamiento inmunológico, un paso importante para mejorar los tratamientos inmunológicos contra el cáncer. Cuando se enfrentan a un enemigo durante meses, las células T del sistema inmunitario empiezan a cansarse. Tanto si luchan contra un cáncer como contra una infección crónica, con el tiempo pierden eficacia, un fenómeno que los científicos denominan “agotamiento de las células T”.
“Lo más emocionante de estos resultados es que nos ofrecen posibles vías para potenciar la capacidad de las células T de mantener una lucha a largo plazo contra las células cancerosas”, afirma el Dr. Alex Marson, autor principal de la investigación.
Según el Dr. Marson, “los resultados ofrecen posibles vía para potenciar la capacidad de las células T a largo plazo”
Cuando una molécula se une a uno de estos receptores, se activa la célula T, que comienza a producir una variedad de moléculas inmunes. Sin embargo, los científicos saben desde hace tiempo que esta respuesta disminuye con el tiempo. Cuando se activa de forma continua durante semanas o meses, la célula produce gradualmente menos moléculas inmunitarias y se vuelve menos eficaz para destruir un cáncer o un patógeno.
El objetivo de los investigadores era caracterizar mejor lo que ocurre durante este cambio. Para ello, desarrollaron un modelo de agotamiento de células T que podía utilizarse para estudiar células inmunitarias aisladas en una placa. Así, demostraron que la activación constante de estos receptores era una buena imitación de lo que ocurría en las proximidades de los cánceres humanos.
El equipo utilizó la edición de genes CRISPR-Cas9 para alterar decenas de miles de genes en las células. Comprobaron qué las células T mostraban un mayor o menor agotamiento de lo habitual tras la activación constante de sus receptores de células T. Esto permitió a los investigadores identificar qué genes eran los más importantes para desencadenar el agotamiento. “Se trata de la primera investigación de todo el genoma sobre los genes que intervienen en el agotamiento de las células T. Nuestra estrategia nos permitió analizar sistemáticamente todos los genes del genoma a la vez”, afirman los científicos.
Se trata de la primera investigación de todo el genoma sobre los genes que intervienen en el agotamiento de las células T
Identificar los interruptores maestros
Los investigadores pensaron durante mucho tiempo que el agotamiento de las células T podría estar impulsado por unos pocos genes que acababan activándose o desactivándose permanentemente tras la activación crónica de los receptores. Sin embargo, varios estudios sobre células T agotadas insinúan que las células sufren un recambio más importante, con miles de genes activados o desactivados.
Los genes vinculados al agotamiento de las células T contribuyeron a respaldar esta idea; los genes más críticos eran reguladores epigenéticos, que remodelan la estructura física del ADN para activar o desactivar cientos de genes a la vez. Estos hallazgos ayudan a explicar lo completamente diferente que es una célula T agotada de otros estados funcionales de células T.
Los investigadores llevaron a cabo un análisis detallado de los reguladores epigenéticos identificados en su cribado para entender cómo interactuaban entre sí, y se centraron en unos pocos genes especialmente importantes. A continuación, utilizaron la edición de genes CRISPR/Cas9 para estudiar más a fondo los efectos del bloqueo de genes individuales en las células T que se introdujeron en ratones vivos.
Demostraron que, en ratones con tumores, el bloqueo del gen Arid1a provocaba mayores niveles de células T y tumores más pequeños al cabo de sólo 15 días. Además, a nivel molecular, las células T de esos ratones se parecían más a las células inmunitarias sanas y persistentes que a las células T agotadas y menos activas.
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