..Dr. Antonio G. García. Médico y Catedrático emérito de la Universidad Autónoma de Madrid y presidente de la Fundación Teófilo Hernando.
Como en el caso de tantos fármacos de origen botánico, los extractos de la dedalera ya se utilizaban terapéuticamente en tiempos remotos. Prueba de ello son sus vestigios arqueológicos relacionados con los antiguos pobladores de África, que ya impregnaban sus flechas con aquellos extractos para intoxicar a sus presas en la caza. El patrón de nosotros, los médicos, ya recoge en su Evangelio la curación por Jesús de un paciente con hidropesía, un cuadro que hace dos milenios se conocía como judropikus. San Lucas atribuye aquella curación a la milagrosa palabra de Jesús; escribió su Evangelio escuchando testimonios de la época, pues no fue discípulo de Jesús. Sospecho que quizás conociera, como médico que era, la naturaleza de los extractos de la dedalera y su potencial terapéutico.
La dedalera es el nombre vulgar de la planta de la que se extraen los digitálicos, la Digitalis purpurea
En 2018 visité la Universidad de Concepción, al sur de Chile. El profesor Jorge Fuentealba, que había hecho su tesis doctoral en mi laboratorio a principios del siglo XXI y ahora es profesor de aquella Universidad, me invitó a dar un paseo por el bonito Campus. La Facultad de Farmacia estaba rodeada de frondosos jardines con todo tipo de plantas. Jorge me llevó a un rincón en donde había numerosas plantas de tallo largo; a lo largo del mismo se distribuían las flores de color rosáceo; Jorge me preguntó si conocía la planta y le respondí con admiración: «¡Es la digitalis purpurea!». Intenté introducir mi dedo índice por aquellos «dedales» de las flores, pero Jorge me lo desaconsejó, ya que sus productos activos son altamente tóxicos.
El diccionario de la Real Academia Española define la hidropesía como «derrame o acumulación anormal de líquido seroso». Es un término que ya se utilizaba en la Antigüedad, equivalente al edema. No constituye en sí una enfermedad independiente; es más bien un signo clínico que acompaña a diversas enfermedades del riñón, hígado y corazón. El uso reglado de la digital para tratar la insuficiencia cardiaca congestiva se remonta nada menos que a 1785. Diez años antes, un médico británico nacido en Wellington, en el condado de Shrosphire, examinó en su consulta a un paciente que sufría un cuadro de hidropesía asociada a una grave enfermedad cardiaca. Tras explorarle, el doctor William Withering dio al paciente su veredicto: no disponía de tratamiento alguno y sus perspectivas de supervivencia eran nimias.
A la sagacidad de William Withering se debe el uso reglado de la digital para tratar la insuficiencia cardiaca durante 200 años
Lejos de caer en el desánimo, y como aún hoy hacen algunos pacientes que no encuentran solución a su grave enfermedad en el marco de la medicina científica, el paciente acudió a una especie de curandera de etnia gitana. Esta dio al paciente una cocción de varias hierbas que aliviaron sobremanera su cuadro de hidropesía y pudo respirar y andar sin fatigarse. Cuando el paciente contó a Withering este extraordinario resultado, lejos de ignorarlo, intrigado, buscó a la curandera por todo el condado de Shrospire.
Cuando la encontró, médico y curandera entablaron un tira y afloja pues, lógicamente, esta no quería revelarle los secretos de tan poderosa cocción terapéutica. Pero tras una larga discusión, la curandera contó a Withering las plantas que utilizaba para preparar aquel remedio. Withering, que además de médico era un excelente botánico, pronto intuyó que la planta responsable de la mejoría del cuadro clínico de aquel paciente era la digital.
La digital ya se utilizaba en la antigua Roma para tratar la hidropesía (edema asociado a la insuficiencia cardiaca congestiva)
Entusiasmado con este hallazgo, William Withering procedió, como aconseja el método científico, a observar la evidencia disponible. Así supo que ya los romanos se valían de la aplicación tópica de extractos de digital para favorecer la cicatrización de las heridas. También encontró algunas citas relacionadas con el uso de la digital en el tratamiento de la hidropesía. Y planificó un «ensayo clínico» prospectivo que, aunque metodológicamente incorrecto, le proporcionó datos de gran valor. Elaboró varios extractos de polvo de dedalera y los utilizó en 163 paciente de hidropesía.
Con la experiencia adquirida, en 1785 Withering publicó su clásico libro An account of the Foxglove (dedalera) and some of its medical uses with practical remarks on drugs and other diseases, en el que describía pormenorizadamente los distintos preparados de digital y su aplicación a los pacientes con insuficiencia cardiaca. Mencionaba que la Digitalis purpurea contiene una mezcla de varios principios activos; advertía que sus cantidades relativas variaban con la zona geográfica en la que crecían las plantas y la época del año en que se hacía su recolección. Ello daba lugar a distintas potencias farmacológicas y sus variables efectos sobre el corazón de cada uno de los extractos. Por ello, Withering recomendaba que se diluyeran y se administraran repetidamente en pequeñas dosis, hasta alcanzar el efecto terapéutico deseado. Esta pauta se conocería más tarde como impregnación digitálica del corazón.
Este fenómeno farmacocinético lo conocería yo directamente cuando un día, siendo estudiante de medicina, visité en Espinardo a mi tío médico Francisco Flórez Guillamón. Ya retirado, padecía una avanzada enfermedad de Parkinson, acompañada de una insuficiencia cardiaca con la típica taquicardia. Durante nuestra conversación, mi tío se tomaba el pulso; a continuación, vertía en un vaso con agua unas cuantas gotas de una solución de digital, lo bebía y al cabo de un rato volvía a tomarse el pulso para comprobar si la digital lo había enlentecido. Si así era, ya se quedaba tranquilo pues consideraba que la impregnación digitálica de su corazón había surtido efecto. Entonces, proseguíamos nuestra conversación sobre sus experiencias acerca de su práctica clínica y las mías como estudiante.
Al contrario de la adrenalina, la digital mejora el trabajo cardiaco, por enlentecerlo y aumentar su fuerza de contracción
Durante los veranos, algunos inquietos estudiantes de medicina pasaban una temporada en mi laboratorio. Querían aproximarse al método científico haciéndose una pregunta e intentando darle respuesta experimentalmente. Un año, sugerí a cuatro estudiantes que estudiaran comparativamente los efectos de la adrenalina y del digitálico ouabaina sobre el corazón de cobaya. El corazón estaba sumergido en un líquido salino al que se adicionaban los fármacos en estudio. Las contracciones y frecuencia cardiaca de registraban en un polígrafo. Los estudiantes iniciaron el experimento exponiendo el corazón a una minúscula concentración de adrenalina, que respondió con una brusca aceleración de su latido y un aumento, también rápido, de su fuerza de contracción.
Cuando retiraron la adrenalina, el corazón recuperó, también rápidamente, sus constantes basales. Luego adicionaron el digitálico ouabaina, en concentraciones mayores que las de adrenalina. Esta vez ocurrió algo que sorprendió a los estudiantes: la digital disminuyó lentamente la frecuencia del latido cardiaco y aumentó, también lenta y vigorosamente, la fuerza de contracción del corazón. Obviamente, este contraste farmacológico tan llamativo sorprendió a los estudiantes que, indagando en la literatura científica que les indiqué, encontraron la respuesta.
Les pedí que se centraran en la proyección clínica de este hallazgo y respondieron, con criterio, que la adrenalina, al incrementar la frecuencia cardiaca, también aumentaba la demanda de oxígeno del corazón. Por ello estaba contraindicada en la insuficiencia cardiaca ya que el corazón, ya de por si acelerado, estaba poniendo al paciente en riesgo de sufrir una arritmia cardiaca mortal. Por ello hacía falta un fármaco distinto a la adrenalina; es decir, que aumentara la fuerza de contracción al tiempo que disminuyera la frecuencia cardiaca, dos efectos farmacológicos positivos para compensar la insuficiencia cardiaca del paciente.
Al contraerse con más vigor y menor frecuencia, el llenado con sangre oxigenada del ventrículo izquierdo durante la diástole es mayor; aumenta así el gasto cardiaco y la cantidad de sangre que llega a los tejidos, el edema pulmonar disminuye, con lo que el paciente respira mejor, los líquidos de la cavidad abdominal y de las extremidades inferiores se eliminan abundantemente con lo que desaparece la congestión. Estoy seguro de que los estudiantes que hicieron e interpretaron este experimento, no lo olvidarán jamás. Por ello, los profesores, en nuestras actividades docentes, deberíamos tener muy presente el dicho de que una imagen vale más que mil palabras; y añado yo, y un experimento de laboratorio vale más que mil imágenes: «Si lo oigo lo olvido, si lo veo lo recuerdo, si lo hago lo aprendo», reza un proverbio chino.
La toxicidad digitálica simula la propia enfermedad que se quiere tratar: de ahí su frecuente utilización como herramienta homicida, en la realidad y en la ficción
De su estrecho margen terapéutico dan cuenta algunos hechos reales y otros de novela, en los que la digital se utiliza como arma homicida. Así, la enfermera Charles Edmund Cullen sabía bien que, en dosis crecientes, la digital producía arritmias cardiacas que remedaban a las de la propia insuficiencia cardiaca; era pues, muy difícil demostrar que un homicidio podía atribuirse a la administración de dosis crecientes de un digitálico. Probablemente, Cullen fue la más prolífica asesina en serie en la historia de los EE. UU. Fue arrestada en 2003, tras 16 años en los que recordaba haber matado a 40 pacientes con digoxina, el principio activo de la Digitalis purpurea más utilizado en la clínica.
También de su estrecho margen terapéutico dan fe algunas novelas policíacas cuyos protagonistas asesinos utilizan los glucósidos cardiotónicos como arma homicida. Tal es el caso de El indeseable del Club de Bellona, escrita por Dorothy Sayer y Cita con la muerte, escrita por Agatha Christie. En estas y otras muchas novelas negras, los personajes asesinos utilizan fármacos para producir la muerte de sus víctimas, pues muchos de ellos remedan la propia enfermedad. En el ameno libro Los venenos en la literatura policiaca, escrito por mi amigo profesor Alfonso Velasco, cuando era catedrático de farmacología en la Universidad de Valladolid, se recogen los mecanismos de acción de muchos de esos fármacos.
Hoy sabemos que la diana farmacológica de la digital es una enzima presente en la mayoría de las células, la ATPasa dependiente de sodio y potasio, conocida también como bomba de sodio. El aumento de la fuerza de contracción del corazón se debe al hecho de que la inhibición de la bomba de sodio mejora, indirectamente, la disponibilidad del calcio necesario para la contracción vigorosa del músculo cardiaco.
Curiosamente, nuestro organismo sintetiza un digitálico similar a la ouabaina; podría ejercer funciones reguladoras a nivel cardiovascular
El hecho de que se encontrara un digitálico sintetizado por el propio organismo, despertó gran interés. Tenía una estructura química similar a la ouabaina y su concentración en sangre se incrementa en la hipertensión arterial y la insuficiencia cardiaca. En mi laboratorio exploramos los efectos de este digitálico, que aumentaba la liberación de noradrenalina en los nervios simpáticos y la de adrenalina en la médula de la glándula suprarrenal. Estos estudios, que se extendieron durante algunos años, permitieron esclarecer el papel de los cationes sodio y calcio en la exocitosis y la liberación de neurotransmisores; también encontramos que la digital movilizaba calcio del retículo endoplásmico, que podía contribuir al aumento de la exocitosis.
Por otra parte, desde un punto de vista fisiopatológico, cabe predecir que la ouabaina endógena podría contribuir a la regulación del reflejo simpático-suprarrenal en la hipertensión arterial y en la insuficiencia cardiaca, mediante la regulación de la liberación de las catecolaminas.
Los digitálicos son uno de esos temas de la farmacología que a los farmacólogos nos gusta impartir. Varias son las razones de tal afinidad, por ejemplo, los síntomas y signos que se manifiestan predeciblemente en el paciente con una insuficiencia cardiaca congestiva; la afectación del eje simpático-adrenal-renina-antiotensina-aldosterona; el edema pulmonar con disnea de esfuerzo e incluso de reposo en fases avanzadas; la hepatomegalia, el edema de los miembros inferiores con su típica fóvea; el cuadro final de anasarca.
Y la digital, con su curiosa farmacocinética, su estrecho margen terapéutico y su fascinante mecanismo de acción que, al mejorar la capacidad de bomba del corazón, va revirtiendo con presteza aquellos síntomas. Pero hoy, el capítulo de los digitálicos ocupa un pequeño rincón en los modernos textos de farmacología porque otros fármacos han proporcionado datos más positivos que la digital, en los numerosos ensayos clínicos realizados en pacientes con insuficiencia cardiaca de distinto grado.
Hoy el uso de la digital en la insuficiencia cardiaca se ha desplazado por otros fármacos más seguros, que aumentan la supervivencia de los pacientes
Desde que Withering la popularizara, la digital en forma de preparados de ouabaina, acetilestrofantidina, hojas de digital, digotoxina, acetildigitoxina o digoxina, ha constituido el eje central en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca durante 200 años. En los años de 1950 se introdujeron los diuréticos tiazidicos, que sustituyeron a los más tóxicos mercuriales en la eliminación del edema. Los vasodilatadores ganaron terreno cuando los IECA (inhibidores de la enzima conversiva de la angiotensina) se introdujeron para tratar la hipertensión arterial a finales de la década de 1970. El ensayo clínico escandinavo CONSENSUS-I, publicado en 1987, demostró inequívocamente los efectos beneficiosos del enalapril, que aumentó la supervivencia en pacientes con insuficiencia cardiaca grave. Por otra parte, los beta-bloqueantes, antaño proscritos, también aumentan la supervivencia, particularmente los que poseen un perfil farmacodinámico vasodilatador, caso del carvedilol y metoprolol.
El vívido color amarillo de algunas pinturas de Vincent Van Gogh podría estar relacionado con un cuadro de xantopsia, uno de los efectos colaterales de la digital a nivel de la visión
A estas restricciones en el uso de digoxina en la insuficiencia cardiaca, se suman otros factores como su estrecho margen terapéutico relacionado con su capacidad para generar arritmias, que pueden conducir a una pronunciada bradicardia y un síncope. También se han asociado a la digital algunos efectos neurológicos tipo xantopsia, en la que predomina la visión del amarillo sobre la de otros colores. Hay algunos fármacos que la producen y entre ellos se encuentra la digital. A este fenómeno de ver en amarillo se atribuye el hecho de que el afamado artista holandés Vincent Van Gogh pintara sus cuadros con vivídos colores y predominio del amarillo en algunos de ellos, caso de Los girasoles.
Van Gogh llevó una atormentada vida salpicada por varias enfermedades que terminó en el suicidio cuando solo contaba con 37 años de edad. En 1989 ingresó en el asilo de Saint-Rémy y su médico, el doctor Paul-Ferdinand Gachet, le prescribió digital. De este hecho nació la hipótesis de que la xantopsia ocasionada por la digital y el color amarillo de sus cuadros más tardíos, se debía a este defecto visual causado por la digital. Este hecho ha ocasionado numerosos análisis y publicaciones controvertidas que resume la oftalmóloga Anna Gruener en un ameno artículo publicado en 2013 en la revista British Journal of General Practice.
William Withering murió en 1799. Sus amigos esculpieron un ramo de dedalera en su monumento funerario conmemorativo. ¡Qué menos!
