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Uno de los grandes retos en cáncer es entender por qué hay pacientes que no responden a los tratamientos. En algunos casos, los tumores presentan lo que se conoce como multi resistencia y esto limita sensiblemente las opciones terapéuticas para los pacientes con tumores. Ahora, investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) han descubierto una de las causas de la multi-resistencia a fármacos y una estrategia potencial para combatirla.
El trabajo, publicado en EMBO Molecular Medicine, explica que las mutaciones que inactivan la función del gen FBXW7, “reducen la sensibilidad a la gran mayoría de las terapias disponibles”. Al mismo tiempo, vuelven vulnerables las células del tumor a la acción de un tipo concreto de fármacos: aquellos que activan la “respuesta integrada al estrés” (ISR).
Óscar Fernández-Capetillo: “Esta investigación identifica el punto débil de los tumores resistentes. Ahora sabemos que esa vulnerabilidad se puede explotar empleando fármacos que ya existen”
El jefe del Grupo de Inestabilidad Genómica del CNIO y autor principal del trabajo, Óscar Fernández-Capetillo, señala que esta investigación “explica por qué en algunos tumores no funcionan muchas de las terapias habituales. A la vez, identifica el punto débil de estos cánceres resistentes. Ahora sabemos que esa vulnerabilidad se puede explotar empleando fármacos que ya existen”.
Una mutación muy habitual en cánceres humanos
Los investigadores buscaron las mutaciones que generan resistencia a agentes antitumorales como el cisplatino, el rigosertib o la luz ultravioleta. Para ello, utilizaron la tecnología Crispr en células madre de ratón. Así, descubrieron que las mutaciones del gen FBXW7 emergieron enseguida. Este es uno de los diez genes más frecuentemente mutados en los cánceres humanos y se asocia a una mala supervivencia en todos ellos.
Una vez descubiertas las mutaciones, los autores sugirieron que estas podrían conferir multi-resistencia. Asimismo, el análisis bioinformático de bases de datos como la Cancer Cell Line Encyclopedia (CCLE), confirmó que las células mutantes FBXW7 son resistentes a la mayoría de los fármacos disponibles en este conjunto de datos.
Los niveles reducidos de expresión de FBXW7 estaban también asociados a una peor respuesta a la quimioterapia
Por otro lado, los niveles reducidos de expresión de FBXW7 estaban también asociados a una peor respuesta a la quimioterapia, según se observó en análisis adicionales en el Cancer Therapeutics Response Portal (CTRP). De hecho, los autores sugieren usar los niveles de FBXW7 como biomarcador para poder predecir la respuesta del paciente a los fármacos.
Después de establecer la relación entre el déficit de FBXW7 y multi-resistencia, los investigadores buscaron su causa y la encontraron en las mitocondrias. Así, las células deficitarias en FBXW7 mostraban un exceso de proteínas relacionadas con las mitocondrias. Algo que previamente ya se había visto asociado a la resistencia a fármacos. Además, un análisis detallado de estos orgánulos reveló que las mitocondrias de estas células multi-resistentes parecían sometidas a mucho estrés.
Superar la resistencia a la quimioterapia
Los investigadores del CNIO han demostrado que el antibiótico tigecyclina es tóxico para las células deficitarias en FBXW7. Esto abre una nueva vía de investigación para hacer frente a la multi-resistencia. Además, muestran que este antibiótico mata a las células mediante la hiperactivación de la ISR. Asimismo, otros fármacos capaces de activar la ISR son también tóxicos para las células con mutaciones en FBXW7.
La investigación revela que parte de la eficacia antitumoral de las terapias oncológicas de uso clínico común se debe a su efecto en activar la ISR
Por otra parte, muchos de estos fármacos activadores de la ISR son terapias oncológicas de uso clínico común hoy en día. Hasta ahora se asumía que funcionaban por otros mecanismos. Sin embargo, este trabajo revela que parte de su eficacia antitumoral se debe a su efecto en activar la ISR.
“Nuestros estudios, sumados a otros recientes, indican que activar la ISR podría ser una manera de superar la resistencia a la quimioterapia. Sin embargo, queda mucho por hacer. ¿Qué fármacos son los que mejor y más activan a la ISR? ¿Qué pacientes son las que más se beneficiarían de esta estrategia? Tratar de dar respuesta a estas preguntas es a lo que pretendemos dedicarnos en el futuro inmediato”, concluye Fernández-Capetillo.
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