..Dr. Antonio G. García. Médico y Catedrático emérito de la Universidad Autónoma de Madrid y presidente de la Fundación Teófilo Hernando.
La belleza molecular de lo que aquí comento parecería estar a años luz del paciente y su médico. Parece como si la ciencia básica careciera de valor. De hecho, la sociedad prioriza la ciencia aplicada, particularmente cuando surgen problemas económicos, que es casi siempre. La solución a los mismos parece encontrarse en presionar a los científicos para que hagan investigación aplicada para mitigar el desempleo y mejorar la economía. Sin embargo, la ciencia aplicada vive de la básica y, por tanto, son inseparables.
La fusión de dos membranas y la formación de un poro constituyen la base molecular de la secreción por exocitosis de neurotransmisores, hormonas y proteínas
Tuve ocasión de vivir directamente esta integración entre ciencia básica y aplicada el pasado agosto, en el marco de un simposio que Manfred Lindau (Universidad de Miami) organizó en una acristalada aula ubicada en la cima del Hotel Hafen, con espectaculares vistas al puerto de Hamburgo, en la desembocadura del río Elba. Sorprende que un tema tan básico y molecular, el poro de fusión, dé juego para que 81 neurocientíficos de todo el mundo llenáramos de ponencias y comunicaciones el apretado programa de la XXI reunión bienal del llamado Grupo ISCCB (Internacional Symposium of Chromaffin Cell Biology). Para mí, un médico farmacólogo aficionado a la fisiología de la neurotransmisión, fue toda una experiencia que me abrió los ojos a un mundo molecular al que se pudo acceder gracias a técnicas de imagen superresolutivas cuyos sofisticados, complejos y caros equipos se exhibieron en la sala de pósteres y en el aula.
Un claro ejemplo de disección anatómica de una sola proteína lo ofreció en su excelente disertación Ling-Gang Wu (Instituto Nacional de Enfermedades Neurológicas e Ictus, Bethesda, EE. UU.). Wu presentó algunos vídeos que había obtenido con técnicas superresolutivas de microscopía en células cromafines; mostró los pasos intermedios involucrados en la formación del poro de fusión, a saber, la aproximación de la membrana de la vesícula a la membrana plasmática, la hemifusión de ambas membranas, la apertura del poro, su expansión y su posterior cierre. Parecía como si estuviéramos dentro de la célula observando todos esos pasos intermedios que conducen a la rápida liberación al torrente sanguíneo de la adrenalina, para activar las respuestas de lucha o huida en situaciones de un amenazador estrés. La emoción que sentí al contemplar tan impresionantes imágenes la transmití al doctor Ling-Gang Wu en el periodo de discusión que siguió a su ponencia, con mis efusivas gracias.
Gracias a las técnicas de imagen superresolutivas, en el simposio ISCCB celebrado en Hamburgo el pasado agosto se presentaron bellísimas imágenes nunca vistas del poro de fusión
Para hacerse una idea del rápido curso temporal en el que discurre la formación y apertura del poro de fusión (exocitosis) y su cierre con recuperación de la membrana vesicular (endocitosis), tenemos que recurrir a los experimentos ya clásicos del laboratorio de Erwin Neher (Instituto Max-Planck, Gotinga, Alemania). Erwin comparó el tiempo en el que discurre la elevación del calcio citosólico y la liberación del neurotransmisor en la sinapsis glutamatérgica gigante del cáliz de Held, en la vía auditiva central (microsegundos), con la liberación de adrenalina en la célula cromafín (milisegundos). A pesar de esta drástica diferencia temporal en la formación del poro de fusión y la exocitosis, Erwin recalcó las muchas similitudes que había encontrado entre la neurona y la célula cromafín, incluyendo fenómenos de plasticidad sináptica. La presencia de Erwin Neher en los congresos, incluso en los pequeños como el de Hamburgo, siempre es garantía de aportaciones novedosas; no en vano recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1991.
Pero el poro de fusión y la llamada maquinaria de la exocitosis, formada por las proteínas “SNARE” y otras proteínas reguladoras, también están presentes en células no excitables, mucho más lentas que las neuronas y células cromafines. Me refiero a los mecanismos implicados en la secreción del surfactante o la mucina en el pulmón, analizados por sendos científicos. Así, Manfred Frick (Universidad de Ulm, Alemania) bordó un relato molecular sobre las etapas que conducen a la apretada fusión de membranas (el beso), la formación del poro de fusión y su expansión para, finalmente, liberar el surfactante a la luz alveolar. La exocitosis se activa por la elevación del calcio citosólico, un fenómeno común en muchas células secretoras; la unión del catión a la sinaptotagmina-7 de la célula epitelial tipo II facilita la expansión del poro de fusión y la exocitosis. La elevación del calcio también facilita la resorción de líquido en la luz del alvéolo, lo que favorece la adsorción (con d) del surfactante en la interfase aire-líquido. Este mecanismo podría estar alterado en situaciones patológicas de edema alveolar, concluyó Frick.
El poro de fusión es común a una pléyade de células secretoras; solo se diferencian en la rapidez con la que discurre el fenómeno, por ejemplo, una sinapsis (microsegundos) y la secreción de surfactante en el alvéolo pulmonar (segundos)
Otra ponencia más traslacional relacionada con patologías pulmonares la impartió Axel Brunger (Universidad de Stanford, California). Expuso algunos mecanismos moleculares de la exocitosis dependiente del calcio y la sinaptotagmina y otras proteínas implicadas en el proceso de fusión de membranas, las SNARE antes aludidas. Pero lo más interesante desde una perspectiva farmacoterápica fue la síntesis en su laboratorio de pequeños péptidos que inhibían la formación del poro de fusión, previniendo así la hipersecreción de mucina en las células mucosas. Ello abre la puerta a una nueva estrategia para tratar el asma o la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Aunque resulte plausible que esos péptidos pudieran ser eficaces administrados en aerosoles tópicos, la idea de sintetizar pequeñas moléculas que pudieran administrarse sistémicamente con el fin de mitigar la hipersecreción de mucina en esas enfermedades pulmonares, surgió en la discusión. ¿No es este un ejemplo claro sobre esa necesaria integración de investigación básica y aplicada?
Las reuniones del Grupo ISCCB, que se iniciaron en Ibiza hace 40 años con temas relacionados con la célula cromafín, han pasado a ser temáticamente más diversas. El nombre de los simposios (ISCCB) ha perdurado, pero en Hamburgo, cuando expuse su historia de 40 años acompañando a la célula cromafín por todo el orbe (España, EE. UU., Francia, Chile, Escocia, Canadá, Alemania, Reino Unido, China, México, India, Italia, Japón, Israel…) comenté que el programa de la reunión dominaba con mucho el ubicuo e interesante proceso de fusión de membranas en un contexto que rebasa el campo de esta interesante célula neurosecretora.
De la molécula al fármaco, y de este a la cabecera del paciente, se da un largo camino que, sin embargo, cada vez se recorre con más prontitud
El ejemplo de la fusión de membranas en las células pulmonares, la regulación de la secreción de surfactante y de mucina, las enfermedades pulmonares asociadas a la desregulación de esos procesos y la búsqueda de herramientas terapéuticas inspiradas en dianas relacionadas con las proteínas de la maquinaria exocitótica (las SNARE antes mencionadas), son estrategias que explican bien la universalidad de muchos fenómenos biológicos, comunes a varias células, tejidos, aparatos y sistemas. Así acontece en el caso de la secreción de histamina del mastocito en una reacción alérgica; la liberación de insulina en la célula beta pancreática a resultas de un episodio de hipoglucemia; o la liberación de noradrenalina en el hipotálamo para regular la temperatura corporal. Son todos procesos secretores que tienen en común el estar mediados por la fusión de membranas, la formación del poro de fusión y su posterior expansión, la liberación al espacio extracelular de las moléculas señalizadoras almacenadas en vesículas, y el cierre del poro de fusión con la retirada de la membrana vesicular mediante el proceso de endocitosis.
Quiero hacer un último apunte sobre la inseparable investigación básica y la aplicada (hoy mal llamada traslacional). El estudio de una molécula proteica aislada, su implicación en una cascada de señales patogénicas en la enfermedad, la identificación en esa cascada de una diana farmacoterápica, la búsqueda de ligandos para esa diana, la selección de un compuesto prometedor para su desarrollo preclínico, el establecimiento de la prueba de concepto en modelos animales de enfermedad y los ensayos clínicos son algunos de las múltiples, complementarias e inseparables etapas de la investigación biomédica. El ejemplo de la secreción de mucina y su relación con la EPOC y el asma documentan con tino esta integración de las ciencias biomédicas.
La investigación básica a nivel molecular es hoy inseparable de la investigación clínica; sin la una, no es posible la otra
Y como esta reflexión gira en torno al apretado beso entre dos membranas que conduce a la formación del poro de fusión implicado en la exocitosis, nada mejor que una poesía que, como en el Renacimiento, haga que converjan las dos facetas del saber humano, las ciencias y las letras. La poesía y su comentario aparecen en el volumen 2 del Recetario Poético de los Estudiantes de Medicina de la Universidad Autónoma de Madrid (UAM). La seleccionó y comentó doña María Fagoaga, secretaria de la Fundación Teófilo Hernando; es de la poetisa chilena Gabriela Mistral y reza así: «Hay besos que pronuncian por sí solos / la sentencia de amor condenatoria, / hay besos que se dan con la mirada / hay besos que se dan con la memoria… Yo te enseñé a besar: los besos fríos / son de imparable corazón de roca, / yo te enseñé a besar con besos míos / inventados por mí para tu boca».
Enlaces de interés
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