Cristina Cebrián
El fármaco crizanlizumab, comercializado por Novartis como Adakveo, es la primera terapia dirigida directamente para tratar la enfermedad de células falciformes. Además, esta es la primera novedad terapéutica en más de 20 años para esta patología, una enfermedad rara con alto impacto social en España. El Dr. David Beneitez, responsable de la Unidad de Eritropatología del Servicio de Hematología y Hemoterapia y co-coordinador de EuroBloodNet, del Hospital Vall d’Hebron de Barcelona, espera que con la introducción de este tratamiento se produzca un impacto positivo en la calidad de vida de los pacientes. Como miembro del Grupo Español de Eritropatología de la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia (SEHH), el Dr. Beneitez también destaca que crizanlizumab ayuda a reducir hasta un 45% al año las crisis vasooclusivas derivadas de la enfermedad.
El fármaco crizanlizumab es la primera terapia contra la enfermedad de células falciformes, ¿qué supone su llegada para los pacientes?
El tratamiento de la enfermedad se puede dividir en el curativo. A día de hoy, mediante trasplante de médula ósea en caso de existir un donante adecuado. Esto tiene una probabilidad baja y debe realizarse en centros con experiencia. Por otro lado, en cuanto al tratamiento no curativo, hasta ahora solo disponíamos del uso de hidroxiurea o hidroxicarbamida y estos tratamientos no estaban dirigidos en concreto a la enfermedad. De modo que crizanlizumab es la primera terapia directamente dirigida para tratar la enfermedad de células falciformes.
Con crizanlizumab ahora podemos añadir un tratamiento dirigido a la prevención de la manifestación más frecuente de la enfermedad: la crisis vasooclusiva
También es importante resaltar la importancia de las medidas de diagnóstico precoz, diagnóstico prenatal y preimplantacional; así como la educación sanitaria a los familiares y todos aquellos que rodean a los pacientes, en especial la escuela y la atención primaria. También son fundamentales las medidas preventivas que se han mostrado muy útiles, como las vacunas, la profilaxis antibiótica, la prevención de accidentes vasculares cerebrales y la prevención de complicaciones crónicas mediante manejo multidisciplinar.
A todas estas medidas ahora podemos añadir, en los casos en que este indicado, un tratamiento dirigido a la prevención de la manifestación más frecuente de la enfermedad: la crisis vasooclusiva. Esta impacta de manera muy importante en la calidad de vida de los pacientes y es el desencadenante más habitual de otras complicaciones graves, tanto agudas como crónicas de la enfermedad. Por tanto, esperamos que la introducción de este nuevo fármaco impacte muy positivamente en la calidad de vida de los pacientes, que se ha mostrado más reducida incluso que en pacientes con enfermedades neoplasicas en recientes publicaciones.
¿Cómo se traduce en reducción de la tasa de crisis vasooclusivas y en hospitalizaciones?
En los resultados del ensayo clínico de fase II Sustain, publicados en 2017 en la revista New England Journal of Medicine, se observó una reducción anual en el número de crisis vasooclusivas del 45%. Asimismo, cerca de un 36% de los pacientes no presentaban crisis vasooclusivas y se observó una reducción media de los días hospitalizados anuales del 42%. Después, en 2019, se publicaron nuevos datos en American Journal of Hematology que indicaban que los pacientes tratados con crizanlizumab presentaban una reducción de la crisis vasooclusiva. Esto se produjo independientemente del número de crisis que experimentaban al año, de si estaban tratados o no con hidroxiurea y de la alteración genética que presentaban.
En el ensayo Sustain, cerca de un 36% de los pacientes no presentaban crisis vasooclusivas y se observó una reducción media de los días hospitalizados anuales del 42%
Más recientemente, durante el último Congreso Europeo de Hematología de junio 2022, por primera vez se mostraron resultados en pacientes no controlados en ensayo que habían podido recibir el tratamiento por diferentes motivos. Esto nos muestra unos resultados importantes en términos de reducción de episodios de dolor controlados en domicilio así como aquellos que obligan a consultar a urgencias del hospital en 87 pacientes. En concreto, de 632 crisis de dolor manejadas en domicilio los 12 meses antes de iniciar tratamiento a 263 tras 12 meses de tratamiento. Respecto a las visitas al hospital por crisis vasooclusivas, se redujeron de 336 a 154. Esto, además de impactar en la calidad de vida de los pacientes, produce una franca reducción en el uso de recursos sanitarios.
¿Qué impacto tiene en la mortalidad relacionada con crisis vasooclusivas?
Aún es pronto para conocer cuál es el impacto en la mortalidad relacionada con crisis vasooclusivas, debido al corto plazo de seguimiento de los pacientes. Sin embargo, teniendo en cuenta que muchas veces la crisis es el desencadenante más habitual de otras complicaciones graves, creemos que algo de impacto si llegará a tener en la mortalidad y en la mejora de la supervivencia de estos pacientes. Algunas de esas complicaciones graves son el síndrome torácico agudo, causa importante de mortalidad tanto en niños como adultos. Tampoco hay que olvidar que la supervivencia de los pacientes se ve reducida respecto a la población general en cerca de 15-18 años, según el país donde se encuentren.
El fármaco está indicado para la prevención de crisis vasooclusivas recurrentes en pacientes de 16 años o más, independientemente de si toman hidroxiurea o no
¿Qué perfil de pacientes puede beneficiarse mejor de esta terapia?
El fármaco está indicado para la prevención de crisis vasooclusivas recurrentes en pacientes de 16 años o más, independientemente de si toman hidroxiurea o no (puede utilizarse en monoterapia o combinado con hidroxiurea); e independientemente del genotipo que presenten. Por tanto, aquellos pacientes de 16 años o más que sigan presentando crisis de dolor a pesar de tomar hidroxiurea o que no la puedan tomar por toxicidad, efectos adversos, o aquel pequeño grupo de pacientes no respondedores a este tratamiento, podrían beneficiarse del tratamiento con crizanlizumab.
Hay que recordar que el tratamiento es de administración endovenosa, cada cuatro semanas, con una dosis de carga a los 15 días de la primera dosis. Por lo que requiere que sean pacientes con cierta adherencia a las visitas y seguimientos multidiciplinares. Además, el efecto suele verse, como ocurre con hidroxiurea, tras varios meses de tratamiento. De modo que en un paciente que este de paso tampoco sería recomendable, salvo para asegurar la continuidad del mismo en otro centro. El acceso vascular también puede ser relevante dado que se administra de manera parenteral. En estos casos habrá que valorar los riesgos y beneficios de usar un reservorio central.
España está dentro de los diez países más reclutadores en el ensayo clínico fase III Stand, que ha seguido al ya mencionado Sustain, con un total de 253 pacientes a nivel global
¿Qué diferencias existen en administrar esta terapia en combinación con hidroxiurea/hidroxicarbamida o en monoterapia?
Ambas terapias tratan la crisis vasooclusiva desde diferentes dianas y ambas son efectivas. Así que la combinación puede parecer más ventajosa y sería recomendable. Sin embargo, en ocasiones no podremos usar la hidroxiurea por toxicidad o efectos adversos o no respuesta a pesar de la toma correcta. De todas formas, de los datos publicados en 2019 en el subanálisis de los pacientes tratados en combinación respecto a monoterapia, en ambos grupos se mostraba eficaz en disminuir la tasa anual de crisis vasooclusivas respecto al grupo placebo.
¿Cuál ha sido la participación de España en los ensayos clínicos?
En España tenemos grupos de trabajo de sociedades científicas tanto en población pediátrica como en adulta. La Sociedad Española de Hematología y Oncología Pediátrica (Sehop) y el grupo de trabajo de eritropatología de la SEHH, están muy implicados en la enfermedad desde hace muchos años. De hecho, trabajan de manera colaborativa y buena muestra son los datos robustos del registro español de pacientes afectados, uno de los registros más completos a nivel europeo. Por otro lado, España está dentro de los diez países más reclutadores en el ensayo clínico fase III Stand, que ha seguido al ya mencionado Sustain, con un total de 253 pacientes a nivel global y del que esperamos en breve resultados preliminares.
