Gema Maldonado
La cronificación del cáncer de mama metastásico es una carrera de fondo en la que investigadores, oncólogos y pacientes buscan más tiempo de supervivencia y eso es lo que ofrecen las sucesivas líneas de tratamiento que van desarrollándose y que han convertido al cáncer de mama metastásico HER2+ en “una moneda con dos caras muy diferentes”, tal y como lo define el Dr. Álvaro Rodríguez-Lescure, jefe del Servicio de Oncología del Hospital General Universitario de Eleche.
Este tipo de cáncer implica mayor agresividad y capacidad de metastatización, pero el “apellido” HER2+ se ha convertido en el “talón de Aquiles” del propio tumor. La investigación ha permitido desarrollar múltiples terapias para hacerle frente, hasta el punto de que los nuevos inmunoconjugados incorporados recientemente al Sistema Nacional de Salud están permitiendo a estas pacientes “vivir mucho más”. Más tiempo, más vida para estas mujeres, de “las que aprendemos cada día con su experiencia y con lo que vivimos con ellas”, afirma el Dr. Rodríguez-Lescure.
“La tipificación de la proteína HER2 en cáncer de mama es básica e imprescindible y va a determinar la toma de la mejor decisión clínica posible”
Los oncólogos han señalado en múltiples ocasiones que el acceso al diagnóstico genómico y molecular del cáncer es muy desigual en España. En el caso del cáncer de mama, ¿todas las mujeres a las que se les detecta acceden a las pruebas necesarias para saber si se trata de un cáncer de mama positivo para HER2 o para otras proteínas y receptores hormonales?
Sin ninguna duda, el 100% de servicios, unidades y hospitales del sistema público en España realizan estas pruebas en cáncer de mama. Y en la inmensa mayoría de centros privados también. Hoy en día, en nuestro medio, es una tipificación básica imprescindible porque los “apellidos” que identifican a ese tipo concreto de cáncer de mama van a determinar la toma de la mejor decisión clínica posible, siempre dentro de un comité multidisciplinar de especialistas.
En el caso de la proteína HER2 se determina por sistema en muestras de biopsia del tumor en los servicios de anatomía patológica. Otros tumores tienen otra serie de mutaciones que hay que determinar para clasificarlos. Esto es esencial, por ejemplo, en cáncer de pulmón. Los oncólogos siempre reivindicamos que el diagnóstico genómico y molecular del tumor ha de hacerse por sistema para cualquier paciente con cáncer, que sea una parte esencial y no opcional de diagnóstico.
“Los oncólogos siempre reivindicamos que el diagnóstico genómico y molecular del tumor ha de hacerse por sistema para cualquier paciente con cáncer”
Durante mucho tiempo, numerosas determinaciones no se han considerado habitualmente dentro de la cartera de servicios. Muchas veces ha sido la industria farmacéutica la que facilitaba ese análisis en relación con un fármaco vinculado a una determinación concreta. Pero esto genera dependencia y, en algunos casos, si el ámbito donde estuviera el paciente no consideraba la opción de hacerlo, no se hacía.
Parece que el cáncer de mama HER2+ tiene una parte muy negativa, su agresividad y capacidad de metastatizar, pero también existe un arsenal terapéutico más amplio que para otro cáncer de mama, como puede ser el triple negativo.
El cáncer de mama HER2+ es una moneda con dos caras muy diferentes. Cuando se descubrió por primera vez la sobreexpresión de la proteína HER2, comprendimos que tenía un valor pronóstico negativo porque los tumores eran más agresivos, con más capacidad de replicación y de invadir tejidos, vasos linfáticos y venosos. De hecho, durante mucho tiempo, encontrar que una paciente tenía este tipo de tumor implicaba pensar “qué mala suerte ha tenido”. El tratamiento disponible era, básicamente, quimioterapia.
“Durante mucho tiempo, encontrar que una paciente tenía cáncer de mama HER2+ implicaba pensar qué mala suerte ha tenido”
La otra cara de la sobreexpresión de HER2 es que, al tiempo que confiere al tumor mayor agresividad y peor pronóstico, también supone de alguna forma su talón de Aquiles porque es una vía biológica muy central para el tumor, lo que llamamos una mutación driver, que es esencial para que el tumor sea maligno. Por eso se convirtió en una diana terapéutica por primera vez con el anticuerpo trastuzumab. Ahí empezó la historia de la terapia anti-HER2.
Se vio que cuando se añade esta terapia a la quimioterapia en la enfermedad metastásica aumentan las respuestas y su duración, y se incrementa la supervivencia libre de progresión. En los estadios iniciales de la enfermedad se confirma que cuando se suma el tratamiento a la cirugía las pacientes recaen menos y la tasa de curación es mayor.
“La otra cara de la sobreexpresión de HER2 es que supone de alguna forma el talón de Aquiles de este cáncer porque es una vía biológica muy central para el tumor. Se convirtió en una diana terapéutica por primera vez con trastuzumab”
Después de este hito con trastuzumab han ido llegando en los últimos 15 o 20 años muchas terapias dirigidas contra esta proteína que han ido cambiando el escenario de la enfermedad de forma muy importante, tanto en la enfermedad metastásica como en las etapas iniciales.
Tratamientos más recientes, como trastuzumab deruxtecan, aprobado hace poco tiempo, ¿están llegando ya a las pacientes? y, sobre todo, ¿están cambiando los resultados que se obtienen?
Hoy ninguna paciente en España debería tener problema en el acceso a este fármaco. En la Comunidad Valenciana lo estamos utilizando. En los últimos dos años todo ha ido muy rápido. Con primeras y segundas líneas de tratamiento del cáncer de mama metastásico HER2+ ya establecidas, llegó trastuzumab deruxtecan, un inmunoconjugado, otra modalidad de terapia; el mismo fármaco lleva el anticuerpo contra HER2 y lleva adherida una molécula de quimioterapia, de forma que el anticuerpo dirige la quimio solo a las células tumorales, las que sobreexpresan la proteína HER2.
“La llegada del inmunoconjugado tratuzumab deruxtecan fue muy llamativa. En ensayos demostró que las mujeres tratadas con trastuzumab deruxtecan en segunda línea terminan viviendo mucho más que las tratadas con la terapia estándar”
La llegada de este inmunoconjugado es muy llamativa porque ya en un primer estudio demuestra que tiene una tasa de respuestas muy alta, con una duración de muchísimos meses en pacientes que han pasado por hasta seis y siete líneas de tratamiento. Posteriormente, en ensayos en los que se comparó con otro inmunoconjugado como tratamiento de segunda línea, demuestra una diferencia abismal con un impacto muy importante en el control de la enfermedad e incluso en la supervivencia global, de forma que las mujeres tratadas con trastuzumab deruxtecan terminan viviendo mucho más que las tratadas con la terapia estándar.
Además, los nuevos fármacos en cáncer de mama metastásico están demostrando en ensayos clínicos que también tienen actividad en las metástasis cerebrales, que son especialmente importantes. Durante mucho tiempo, las pacientes con estas metástasis no accedían a los ensayos clínicos porque se consideraban que era un grupo de muy mal pronóstico. En los dos últimos años esto ha cambiado y se ha visto que trastuzumab deruxtecan y otras terapias anti-HER2, como tucatinib, generan respuestas también en las metástasis cerebrales. Es algo que cambia de nuevo el paradigma del tratamiento. Ya estamos encontrando en la clínica pacientes con estas metástasis que consiguen respuestas muy prolongadas.
“Los nuevos fármacos en cáncer de mama metastásico HER2+ están demostrando actividad en metástasis cerebrales. Ya estamos encontrando en la clínica pacientes con metástasis cerebrales que consiguen respuestas muy prolongadas”
En este caso el fármaco ya incluye la quimioterapia. Pero, ¿cree que es posible prescindir de la quimioterapia en tratamientos que utilicen anticuerpos combinados en cáncer de mama HER2+?
La combinación de anticuerpos frente a HER2 en primera línea que más impacto tiene hasta la fecha en la supervivencia es trastuzumab y pertuzumab con quimioterapia. Con esta combinación, tras unos meses, la quimioterapia se suspende y el tratamiento sigue exclusivamente con los dos anticuerpos. Con esta opción se puede conseguir un control de la enfermedad con medianas de hasta 50 meses.
Trastuzumab deruxtecan se administra en monoterapia porque ya lleva incorporada la quimioterapia en la misma molécula. Actualmente no hay ninguna evidencia de que administrarlo con otra quimio o con otro anticuerpo mejore los resultados. Hay ensayos clínicos en marcha que evalúan el papel de trastuzumab deruxtecan en fases más iniciales y ensayos que están considerando su papel cuando la enfermedad es todavía curable. Tiempo al tiempo, el recorrido de esta droga es largo.
“Es importantísimo conocer y definir las vías de resistencia a la terapia anti-HER2+ y desarrollar fármacos eficaces en líneas sucesivas de tratamiento”
¿Hay muchas mujeres con cáncer de mama HER2+ que son resistentes a estos tratamientos?
La práctica totalidad de los cánceres en estadio metastásico antes o después desarrollarán vías de resistencia. Un objetivo importantísimo de investigación es conocer y definir esas vías de resistencia a la terapia anti-HER2 y desarrollar estrategias de tratamiento dirigidas a esas vías, con el objetivo de conseguir fármacos eficaces en líneas sucesivas de tratamiento para el paciente que lo necesita.
Por eso es muy importante biopsiar el tumor cuando la enfermedad se hace resistente y vuelven las metástasis. Conocer las mutaciones que tienen las metástasis es clave para identificar alguna otra diana terapéutica con la que utilizar otro tratamiento para poder obtener una nueva respuesta.
“Cuando hay un cáncer de mama HER2+ con metástasis tenemos muchas líneas de tratamiento a las que recurrir de forma habitual”
¿Se han desarrollado medicamentos para nuevas dianas terapéuticas en este cáncer de mama que estén ahora en ensayo?
Hay muchas vías de trabajo abiertas. La mitad de los cánceres de mama HER2+ también expresan receptores hormonales, que ese es otro apellido importante del cáncer de mama. Se están desarrollando muchas estrategias que combinan terapia anti-HER2 y terapia hormonal. Los estudios están mostrando que hay varios modelos de fármacos vinculados a la vía hormonal que tienen buena sinergia con la terapia anti-HER2.
Por otro lado, se investigan, aunque en fase muy preliminar, terapias dirigidas para después de la proteína HER2. En estos momentos, cuando hay un cáncer de mama HER2+ con metástasis tenemos muchas líneas de tratamiento a las que recurrir de forma habitual.
“Aún faltan estudios de mucho calado que nos permitan establecer de forma inequívoca que la biopsia líquida cambia la historia natural de la enfermedad”
¿En qué momento está el uso de la biopsia líquida para detectar de forma temprana la metástasis de cáncer de mama?
Hoy en día no se puede decir que en cáncer de mama sea una realidad asistencial, ya que no hay estudios que establezcan de forma clara y tajante que una biopsia líquida nos debe hacer adelantar un tratamiento por una recaída antes de detectarla. Pero sí hay estudios que apuntan a que puede llegar a ser así. En algunos tumores ya están viéndose estudios que lo indican, como en cáncer de colon. Pero aún faltan estudios de mucho calado que nos permitan establecer de forma inequívoca que la biopsia líquida cambia la historia natural de la enfermedad.
