Redacción
Cada nuevo Congreso de la Asociación Europea de Hematología (EHA, por sus siglas en inglés) deja un nuevo horizonte para los pacientes con neoplasias malignas de la sangre y para los hematólogos, que ven en la llegada de terapias innovadoras una puerta hacia una mayor supervivencia y calidad de vida de sus pacientes. El abordaje del mieloma múltiple es uno de los que más ha cambiado en las últimas décadas. Sus pacientes han pasado de tener una supervivencia global de entre dos y tres años a duplicar esas cifras e ir más allá.
El Dr. Rafael Alonso, hematólogo del Hospital Universitario 12 de Octubre de Madrid, uno de los especialistas que está viviendo en primera línea los cambios que la innovación trae a sus pacientes, ofrece una visión de conjunto del presente y del futuro de las terapias para el mieloma múltiple y del manejo y las expectativas de estos pacientes en esta entrevista realizada en colaboración con Janssen.
Durante el Congreso de la Asociación Europea de Hematología (EHA-2023), se han presentado diversos avances para mejorar el tratamiento del mieloma múltiple, ¿estamos más cerca de alcanzar la cronificación de esta patología?
Los resultados de los estudios presentados en el último congreso de la EHA han venido a confirmar lo que hemos visto durante los últimos años: las nuevas terapias frente al mieloma múltiple son un cambio muy vivo y muy fructífero de cara al futuro. Con las terapias disponibles hoy, es cada vez más posible conseguir un porcentaje amplio de pacientes con una respuesta profunda y sostenida en el tiempo, lo que, de alguna manera, se puede asimilar al concepto de cronificación que existe en algunas otras patologías.
“Cada vez es más posible conseguir un porcentaje amplio de pacientes con una respuesta profunda y sostenida en el tiempo, lo que se puede asimilar al concepto de cronificación”
Esto es muy evidente en la primera línea de tratamiento, tanto en el paciente candidato a transplante como en el no candidato. Las terapias actuales nos permiten llegar a alcanzar medianas de supervivencia libre de progresión de hasta siete años en un paciente que recibe trasplante y mantenimiento, pero también es una realidad cada vez más patente para el paciente con mieloma múltiple en recaída.
De hecho, las terapias en desarrollo, como las CAR-T y los anticuerpos biespecíficos, están demostrando que una respuesta profunda y sostenida puede ser incluso posible en el paciente multirrefractario que ha agotado todas las terapias disponibles. Quizá estos nuevos fármacos nos van a ayudar a tener esa respuesta que, de alguna manera, puede parecerse a esa cronicidad.
“Terapias como las CAR-T y los anticuerpos biespecíficos están demostrando que una respuesta profunda y sostenida puede ser incluso posible en el paciente multirrefractario”
Se sabe que la edad es un factor que afecta al pronóstico y tratamiento del mieloma múltiple, ¿cómo es el abordaje de los pacientes mayores de 65 años y qué alternativas de tratamiento existen?
Los 65 años es el hito que hemos utilizado tradicionalmente para definir la indicación de trasplante. En los últimos años hemos tendido a alargarlo más, de tal manera que los pacientes de entre 65 y 70 años, salvo que tengan alguna comorbilidad no controlada, también se consideran subsidiarios de recibir un trasplante de progenitores hematopoyéticos. Incluso, en casos seleccionados, nos podemos plantear la posibilidad de realizar un trasplante más allá de los 70 años.
Hemos dotado de más relevancia a la edad biológica del paciente que a la cronológica. Importa más qué comorbilidades tiene, qué medicaciones concomitantes toma y cuál es su estado basal desde el punto de vista físico. También tomamos en consideración cómo está desde el punto de vista cognitivo y factores emocionales, socioeconómicos, necesidades de soporte, de cuidadores, si tiene familiares o si tiene autonomía para hacer tareas de autocuidado.
“Damos más relevancia a la edad biológica del paciente que a la cronológica para determinar si es candidato a trasplante. Pacientes con mieloma múltiple de entre 65 y 70 años también pueden recibir un trasplante”
Este grupo de población es altamente heterogéneo, de forma que vamos a encontrar desde la persona que puede ser manejada como una joven, candidata a trasplante, hasta personas que están en el otro extremo de la escala de fragilidad, donde vamos a ir a un manejo de mínimos, intentando priorizar el control de síntomas y hacer un manejo prácticamente paliativo. Es muy importante valorar el objetivo de nuestro tratamiento que, en la mayor parte de esta población, será conseguir una respuesta sostenida y profunda. Pero también habrá un porcentaje de personas en las que priorizamos tolerancia y seguridad del tratamiento, y otro pequeño grupo en el que el objetivo será el control de síntomas. Por eso es fundamental, además de hacer la evaluación hematológica, asociar una buena evaluación geriátrica. Y para ello tenemos distintas herramientas y escalas de fragilidad.
Además, la fragilidad es un concepto dinámico que cambia en el tiempo y que hay que monitorizar de forma secuencial porque un paciente puede partir de una buena situación basal pero debido al tratamiento o a un deterioro orgánico que estaba silente, su fragilidad se incrementa. Y también ocurre lo contrario: un paciente que parte de una situación muy frágil por la propia enfermedad tumoral y empieza a responder al tratamiento y su situación basal pasa a ser de menor fragilidad.
“La gran revolución ha sido la irrupción en los últimos dos años de los anticuerpos monoclonales frente a CD38 en primera línea de tratamiento para los no candidatos a trasplante”
Para el abordaje de estos pacientes tenemos un esquema de tres fármacos parecido al que hemos utilizado para hacer la inducción del trasplante en el candidato joven. Existen pautas para modificar la posología y la dosis del esquema para hacerlo más tolerable y seguro para la población de pacientes más mayores no candidatos a trasplante.
Pero la gran revolución ha sido la irrupción en los últimos dos años de los anticuerpos monoclonales frente a CD38 en primera línea de tratamiento para el manejo de los no candidatos a trasplante. Hay dos ensayos clínicos de fase 3 fundamentales que han demostrado que añadir un anticuerpo anti-CD38 a los dos grandes esquemas clásicos de manejo de estos pacientes con tres fármacos mejora los resultados de eficacia de forma muy significativa, con un perfil de tolerabilidad bastante bueno. Por tanto, las combinaciones de fármacos más el anticuerpo frente CD38 probablemente representan el estándar de tratamiento para estos pacientes. Reservamos esquemas de menor intensidad para el pequeño porcentaje de esa población más frágil donde priorizamos el control de síntomas.
“Las combinaciones de fármacos más el anticuerpo frente CD38 probablemente representan el estándar de tratamiento del mieloma múltiple en pacientes no candidatos a trasplante”
En este sentido, ¿qué resultados destaca del ensayo clínico de fase 3 MAIA en el que se incluyó a pacientes mayores?
Fue un gran ensayo de fase tres comparativo con aproximadamente 350 pacientes en cada rama, donde se comparaba uno de los estándares de tratamiento para los pacientes no candidatos a trasplante en primera línea versus el estándar asociado al anti CD38. Este ensayo ha sido muy relevante porque ha cambiado el manejo en primera línea del paciente con mieloma múltiple no candidato a trasplante, ya que la combinación ha demostrado ser superior al estándar y nos permite tener hasta un 90% de pacientes con respuesta, el 50% llega a alcanzar respuesta completa y un tercio de los pacientes llega a tener enfermedad mínima residual indetectable, que sería el máximo grado de respuesta al que podemos aspirar a día de hoy en mieloma múltiple.
Esto se traduce en un beneficio evidente en términos de supervivencia, de tal manera que hasta en el 50% de pacientes la enfermedad no había progresado a los cinco años de seguimiento, lo cual es un dato bastante llamativo. Además, logró reducir hasta un 30% el riesgo de mortalidad de estos pacientes.
“La combinación de fármacos con el anti-CD38 ha demostrado ser superior al estándar y nos permite tener hasta un 90% de pacientes con respuesta, el 50% llega a alcanzar respuesta completa”
Es especialmente interesante, cuando se hace el análisis por grupos de riesgo, que todos salen beneficiados de la combinación con el anti-CD38, incluso el grupo de mayores de 75 años o los que tienen mayor grado de fragilidad. Además tiene un perfil de seguridad tolerable, sin nuevas alarmas respecto a lo que ya conocíamos de estos fármacos por separado. Parece incrementar algo la toxicidad hematológica, sobre todo la neutropenia, pero en general tenemos estrategias para manejarla relativamente bien.
¿Qué mejoras se han observado en los últimos años con respecto a la supervivencia de pacientes con MM? ¿Cómo ha repercutido la innovación y el abanico terapéutico actual en las expectativas de los pacientes?
La mayor parte de estudios nos indican que realmente estamos logrando mejorar la supervivencia del paciente con mieloma múltiple. Hace unos años, la supervivencia global en este cáncer podía ser de dos o tres años en pacientes no candidatos a trasplante y en torno a cinco años en pacientes que reciben un trasplante.
“La supervivencia libre de progresión con una sola línea de tratamiento llega a los cuatro o cinco años en el paciente no candidato a trasplante y puede llegar a los siete años en el candidato a trasplante”
Actualmente, con los tratamientos que utilizamos en la práctica clínica diaria, la supervivencia libre de progresión con una sola línea de tratamiento llega a los cuatro o cinco años en el paciente no candidato a trasplante y puede llegar a los siete años en el paciente candidato a trasplante. Y está por ver con datos de seguimientos más prolongados qué ocurre con tratamientos cuádruples. Probablemente el paciente de edad más avanzada ha tenido menos beneficio en términos de supervivencia, por eso hay especial interés en encontrar estrategias que permitan seguir mejorando la supervivencia global en este grupo.
En los pacientes con mieloma múltiple en recaída hay una clara mejoría porque cada vez tenemos más fármacos y más posibles combinaciones entre ellos, de forma que podemos personalizar el tratamiento. Es decir, evaluar el escenario clínico de cada paciente y seleccionar entre las alternativas disponibles la que mejor se ajusta a esa situación.
“Hay una clara mejoría en la supervivencia de los pacientes con mieloma múltiple en recaída”
Además hay una pléyade de nuevos fármacos en desarrollo que tienen resultados muy prometedores y nunca antes vistos en la población de pacientes multirrefractarios que han agotado las alternativas de tratamiento. Por tanto todo ese arsenal terapéutico en desarrollo nos va a deparar en el futuro grandes sorpresas y beneficios. Además, se hace un esfuerzo por intentar mejorar la posología y las vías de administración de los tratamientos con el fin de contribuir a mejorar la calidad de vida de los pacientes.
Por tanto, una persona que es diagnosticada de mieloma múltiple actualmente debe saber que disponemos de muchas más opciones terapéuticas que hace solo cinco o 10 años y que esto nos garantiza un mejor tratamiento de la enfermedad tanto en sus fases iniciales como en las sucesivas recaídas. Cada vez vamos a tener más posibilidad de alcanzar una respuesta profunda y sostenida, y mantener en la medida de lo posible la calidad de vida del paciente con un perfil de seguridad muy razonable y que es bastante mejor que la quimioterapia convencional.
“Actualmente vivimos un auge de la inmunoterapia en mieloma múltiple”
¿Qué papel juega la inmunoterapia en el abordaje de la enfermedad y en la mejora de la calidad de vida de los pacientes?
La inmunoterapia realmente no es algo nuevo en el mieloma múltiple; los inmunomoduladores clásicos forman parte de las estrategias de inmunoterapia y, sobre todo, los anticuerpos monoclonales que venimos utilizando desde hace unos siete u ocho años son una estrategia de inmunoterapia que ha impactado directamente en nuestra práctica clínica habitual. Los anti CD38 que tenemos disponibles en España han demostrado ser fármacos muy eficaces, con un perfil de seguridad muy aceptable que facilita su combinación con otras familias de tratamiento.
Pero es cierto que actualmente vivimos un auge de la inmunoterapia. De hecho, en el último congreso de la EHA prácticamente todas las comunicaciones orales acerca del tratamiento del mieloma múltiple versaban sobre estrategias de inmunoterapia, y un grandísimo porcentaje de las comunicaciones tipo póster también hacían mención a estas terapias. Lo que subyace es un mejor conocimiento de la biología del tumor y del papel que el micromedioambiente juega en el desarrollo de la enfermedad oncológica, se trata de intentar utilizar los recursos que tiene el propio sistema inmune para combatir el tumor.
“El hallazgo de dianas de tratamiento como el antígeno de maduración de la célula B (BCMA) ha supuesto una revolución”
Desde este punto de vista, el hallazgo de dianas de tratamiento como el antígeno de maduración de la célula B (BCMA, por sus siglas en inglés) ha supuesto una revolución. Hay muchos fármacos nuevos, fundamentalmente anticuerpos conjugados, biespecíficos y células CAR-T, dirigidos a esta diana que están aportando tasas de respuesta muy amplias y profundas en una población de pacientes con múltiples líneas previas de tratamiento y multirrefractarios que han agotado todo el arsenal terapéutico convencional.
Incluso se están elaborando nuevas estrategias de inmunoterapias dirigidas a otras dianas alternativas como pueden ser GPRC5D y FcRH5 que vayan a ser capaz de rescatar a un paciente que ha perdido la respuesta a una de esas nuevas terapias anti BCMA que están ahora mismo en desarrollo o a punto de ocupar su puesto en la práctica clínica real. También se han presentado datos sobre la potencialidad de la combinación de todas estas estrategias con nuevos fármacos. Así que en los próximos años vamos a tener grandes recursos de tratamientos al alcance de nuestra mano.
“Incluso se están elaborando nuevas estrategias de inmunoterapias dirigidas a otras dianas alternativas como pueden ser GPRC5D y FcRH5”
¿Qué importancia tiene en el abordaje de la enfermedad administrar a los pacientes los mejores tratamientos en el momento del diagnóstico?
Es un punto fundamental. A lo largo de la historia natural de la enfermedad vamos perdiendo pacientes, hay trabajos que indican que hasta un 40% de los pacientes que empiezan una primera línea de tratamiento no van a llegar a recibir la segunda. Si reservamos el mejor tratamiento posible para el futuro, habrá un porcentaje importante de pacientes que nunca lo van a recibir.
Además, a medida que la enfermedad evoluciona y avanza, sabemos que tiende a producirse un fenómeno de incremento de su complejidad genética y clonal. Por lo tanto cada vez es más complicado lograr controlar todos los clones de la enfermedad, que han adquirido alteraciones genéticas de alto riesgo que les confieren mayor resistencia, de forma que es más difícil obtener una respuesta profunda y sostenida.
“Tenemos que emplear la mejor terapia disponible en el momento actual. Si reservamos el mejor tratamiento posible para el futuro, habrá un porcentaje importante de pacientes que nunca lo van a recibir”
Tenemos que emplear la mejor terapia disponible en el momento actual y cuando se produzca la recaída, ya veremos qué es lo mejor que hay en ese momento. Mientras que utilizamos un tratamiento eficaz ahora y conseguimos una respuesta profunda y sostenida en el tiempo, la ciencia sigue avanzando y quizás, cuando se produzca la recaída, esté disponible ya alguno de esos fármacos que actualmente no podemos utilizar, salvo en ensayo clínico, y nos aporte una estrategia eficaz para rescatar a ese paciente en el momento de la recaída.
¿Qué importancia tiene la enfermedad mínima residual como factor pronóstico en mieloma múltiple?
La enfermedad mínima residual tiene un valor pronóstico contrastado. En los últimos 20 años hay gran cantidad de literatura que nos demuestra que el paciente que alcanza enfermedad mínima residual indetectable tiene mejores resultados que el que tiene enfermedidad mínima residual positiva. Puede actuar como un factor subrogado de objetivos de supervivencia libre de progresión y supervivencia global, y así están empezando a aceptarlo algunas agencias reguladoras. De hecho, cada vez nos encontramos con más frecuencia que algunos de los objetivos de eficacia de los ensayos clínicos son precisamente las tasas de enfermedad mínima residual indetectable.
“Hay gran cantidad de literatura que nos demuestra que el paciente con mieloma múltiple que alcanza enfermedad mínima residual indetectable tiene mejores resultados”
Además, este factor permite acortar el tiempo necesario para que las nuevas terapias puedan demostrar en ensayo clínico que son superiores a un esquema convencional, ya que con medianas de supervivencia libre de progresión de cinco o siete años con los tratamientos actuales, el tiempo de seguimiento de estos ensayos sería inasumible.
Por otra parte, se ha visto que el valor pronóstico que tiene la enfermedad mínima residual indetectable es capaz de superar el valor pronóstico de factores clásicos como un score pronóstico ISS alto o una citogenética de alto riesgo. Por lo tanto, puede convertirse en sí mismo en un objetivo de tratamiento y además es posible que en el futuro pueda servirnos como herramienta que nos ayude a tomar decisiones en la práctica clínica.
“La enfermedad mínima residual indetectable puede convertirse en sí mismo en un objetivo de tratamiento y puede que en el futuro sea una herramienta para tomar decisiones”
En los últimos congresos hemos tenido datos de ejemplos prácticos de su aplicabilidad en la toma de decisiones. En el ensayo Master, cuando los pacientes tienen enfermedad mínima residual indetectable de forma sostenida en el tiempo, pueden suspender el tratamiento de mantenimiento, lo que repercute favorablemente en la calidad de vida del paciente.
Por el contrario, un ensayo clínico muy importante del Grupo Español de Mieloma, en marcha ahora mismo, plantea lo contrario en primera línea de tratamiento con pacientes candidatos a trasplante; hacen una medición de enfermedad mínima residual y, en aquellos que consiguen que sea indetectable, cuando postiviza tratan de introducir un tratamiento de rescate de forma precoz, con la idea de que podría ser más sencillo controlar la carga tumoral en ese momento que cuando estemos ante una recaída un poco más florida.
¿Cuáles son los principales desafíos a superar en torno a esta enfermedad? ¿Cómo va a beneficiar a los pacientes disponer de un arsenal terapéutico que permita las combinaciones de varios fármacos?
Uno de los grandes desafíos que tenemos es tratar de dar una respuesta al mieloma de alto riesgo: pacientes que son refractarios primarios, pacientes que responden pero recaen de forma precoz, en los primeros 12 meses después de haber realizado un trasplante, pacientes de alto riesgo citogenético, sobre todo aquellos que tienen varias alteraciones asociadas, pacientes con enfermedad extramedular, pacientes con leucemia de células plasmáticas, pacientes con afectación del sistema nervioso central y pacientes de edad avanzada o con fragilidad. Son grupos de población que, hasta ahora, se habían estudiado poco de forma separada y con un número muy pequeño. Hay que empezar a hacer estudios concretos dirigidos a estos subgrupos específicos con el fin de intentar dar una respuesta que hoy no tenemos en muchos casos.
Dar respuesta al mieloma de alto riesgo, encajar las nuevas estrategias de inmunoterapia y combinarlas de manera óptima o mejorar el conocimiento de la biología del mieloma múltiple, son retos para los hematólogos
Probablemente nos vamos a enfrentar a otro desafío: cómo encajar las nuevas estrategias de inmunoterapia en el panorama terapéutico actual, cómo combinarlas con las terapias que ya tenemos, cómo secuenciar estas combinaciones y cómo rescatar a los pacientes que recaigan a agentes biespecíficos o CAR-T. Otro reto importante que tenemos es seguir mejorando nuestro conocimiento de la biología de la enfermedad y comprender que no todos los mielomas son iguales, que quizá estamos hablando de distintos subgrupos de la enfermedad que merecen manejos diferentes.
También hay otros desafíos más prácticos, como es el retraso en el acceso a los nuevos fármacos. Somos un país que contribuye de forma esencial al desarrollo de ensayos clínicos, pero una vez que las agencias reguladoras aprueban esos fármacos transcurre demasiado tiempo hasta que estos están disponibles para utilizar en nuestra práctica clínica real. Tenemos que abordar también el problema de las diferencias regionales en el acceso a los nuevos medicamentos, que puede ser una fuente de injusticias.
“Un último reto es llegar a plantearnos si somos capaces de desafiar ese dogma clásico que teníamos del mieloma múltiple como una enfermedad incurable”
Además, tenemos que plantear cómo vamos a ser capaces de financiar esta gran cantidad de fármacos que pueden llegar a la práctica clínica en los próximos años, porque son terapias que pueden lograr respuestas profundas y sostenidas, pero el tratamiento también puede ser muy prolongado en el tiempo, y eso aumenta el coste. Por tanto, hay que hacer una reflexión de cómo vamos a conseguir que el sistema sea eficiente.
Un último reto es llegar a plantearnos si somos capaces de desafiar ese dogma clásico que teníamos del mieloma múltiple como una enfermedad incurable. El tiempo nos dirá si vamos a ser capaces de abatir ese dogma con un uso adecuado de estos nuevos fármacos que tenemos a nuestro alcance.
