Gema Maldonado
Las terapias CAR-T han supuesto en pacientes con determinados tipos de cáncer hematológico la posibilidad de seguir viviendo, en algunos casos, incluso la curación. Pero no han conseguido llevar su revolución a los tumores sólidos. Por eso científicos clínicos, instituciones de investigación y compañías biofarmacéuticas buscan otras terapias celulares adoptivas dirigidas a esos tumores sólidos que se resisten a las CAR-T. Las terapias con receptores de linfocitos T modificados (TCR) y las terapias con linfocitos infiltrantes de tumor (TIL) son las alternativas, aunque aún están lejos de las CAR-T. Solo una de terapia TIL se comercializará en 2024 y será en Holanda. Por el momento, una terapia celular TCR ha logrado altas tasas de respuesta en sarcoma sinovial y cáncer de ovario con ensayos en fase II.
En este escenario han irrumpido los anticuerpos biespecíficos, que “podrían incluso emular lo que hace la terapia celular”, apunta a iSanidad el Dr. Víctor Moreno, director de Investigación Clínica de la Unidad de Ensayos en Fase Temprana en Oncología Médica de la Fundación Jiménez Díaz, en Madrid, y que han abierto un debate en la comunidad científica sobre si es necesario o no seguir investigando en terapias celulares. Moreno ha sido uno de los ponentes del 1er Simposio Internacional VHIO-Fundación BBVA de Terapias Celulares en Oncología celebrado recientemente en Barcelona. Desde la unidad que dirige participa en ensayos con terapias TCR y TIL frente a tumores sólidos, un campo sobre el que profundiza en conversación con iSanidad.
“La terapia TCR es más compleja de realizar que las CAR-T porque requiere un estudio inmunohistoquímico previo y analizar si el tumor está expresando ese antígeno”
¿Qué diferencia las células TCR de las CAR-T?
En las CAR-T se mantiene la parte intracelular del receptor del linfocito T, mientras que la parte extracelular del receptor se modifica por el de un linfocito B, es decir, un anticuerpo. De esta forma conseguimos que el linfocito identifique antígenos que están en la membrana de la célula tumoral. En cambio, en las células TCR se mantiene el receptor original de la célula T y lo que se modifica son las cadenas alfa-beta del receptor del linfocito para detectar el antígeno que nosotros queremos, ya que en tumores sólidos no es tan sencillo encontrarlos en la superficie celular, sino que tenemos que buscar esos antígenos que presentan las proteínas de histocompatibilidad.
Esto tiene una serie de desventajas. En primer lugar, requiere compatibilidad por antígeno leucocitario humano (HLA), igual que cuando se hace un trasplante de médula. Por ejemplo, el 25-30% de la población tienen histocompatibilidad HLA A*0201, para el resto habría que buscar otras opciones. Adicionalmente, esta terapia requiere un estudio inmunohistoquímico previo y analizar si el tumor está expresando ese antígeno.
“Más del 50% de los pacientes con sarcoma sinovial tratados en ensayo con células TCR han respondido. Es mucho más prometedor que lo que hemos visto de CAR-T en tumores sólidos”
¿Qué avances se están consiguiendo con la terapia de células TCR?
Este tipo de terapia celular se está aplicando a diferentes dianas. Existe una diana concreta, la proteína MAGE-A4, en la que se han visto recientemente grandes avances. En sarcoma sinovial se ha visto mucha actividad antitumoral, más del 50% de los pacientes tienen respuesta, no son tasas de respuesta tan altas como con la CAR-T en tumores hematológicos, pero sí es mucho más prometedor que lo que hemos visto de CAR-T en tumores sólidos. Ese 50% ha sido suficientemente meritoria para que la compañía farmacéutica haya pedido a la FDA la aprobación de la terapia con un ensayo de fase II, ya que muy complicado hacer ensayos de fase III y más en sarcoma sinovial, una patología extremadamente poco frecuente.
Esta misma diana, MAGE-A4, se expresa en múltiples tumores. Se trata de una proteína que se expresa en el desarrollo embrionario, pero no en el tejido adulto. Una de las características de algunos tumores es la desdiferenciación celular, por la que vuelven a expresar esos antígenos, y en el caso de MAGE-A4 se ve en sarcoma sinovial, en cáncer de pulmón, de cabeza y cuello, vejiga, ovario, etc.
“La diana MAGE-A4 se ha probado con células TCR en otros tumores y se ha encontrado una alta actividad, sobre todo, en cáncer urotelial, de cabeza y cuello y en cáncer de ovario”
Esta diana se ha probado con TCR modificados en esos tumores y se ha encontrado una alta actividad, sobre todo, en cáncer urotelial, de cabeza y cuello y en cáncer de ovario. En este último ya se ensaya en fase II. Hablamos de tasas de respuesta de en torno al 30-40%, porcentajes que hasta la fecha no se habían visto con terapia celular en tumores sólidos. Que ya tengamos esta terapia en fase II es bastante prometedor, lo complicado será realizar ensayos de fase III, ya que es una terapia muy compleja que requiere mucha preparación y tiempo.
¿Estos ensayos se hacen en pacientes que apenas tienen alternativa de tratamiento?
Hablamos de pacientes que tienen enfermedad metastásica, no tienen por qué ser pacientes que no tengan opción de tratamiento. De hecho, uno de los aspectos más significativos vistos en los ensayos es que los pacientes que habían recibido menos de tres líneas de tratamiento tenían una probabilidad de respuesta muchísimo más alta que aquellos que habían recibido más de tres líneas. Por mucho que los pacientes tengan alternativas de tratamiento, se cree que es mejor usar esta terapia celular antes y, si no funciona, habrá otros tratamientos.
“En ensayos con células TCR se ha visto que los pacientes que habían recibido menos de tres líneas de tratamiento previas tenían una probabilidad de respuesta muchísimo más alta”
¿Se están manejando bien las toxicidades en este tipo de terapias?
Son bastante tóxicas, por eso se intentan administrar cuanto antes. Los datos nos están haciendo ver lo que ya sospechábamos: los pacientes con menos líneas responden más porque tienen un mejor estado funcional. Estas terapias tienen los efectos secundarios de la quimioterapia linfoablativa previa que requieren la TCR modificadas y las CAR-T, los pacientes pasan entre siete y 10 días en aplasia, con un elevado riesgo de infecciones, etc.
Después, al igual que las CAR-T, producen el síndrome de liberación de citoquinas, que puede causar fiebre alta, hipotensión y una serie de efectos secundarios como si el paciente tuviera una sepsis. En el caso de los TCR de nueva generación, que son más potentes, hemos visto que puede aumentar la toxicidad.
“Las terapias TCR son bastante tóxicas, por eso se intentan administrar cuanto antes, porque los pacientes tienen un mejor estado funcional”
El simposio también abordó las novedades sobre la terapia con linfocitos infiltrantes tumorales (TIL). ¿En qué momento se encuentra este tipo de terapia celular?
La terapia con TIL fue la primera que se creó en los 90, en realidad las CAR-T y las TCR son una evolución de las TIL. A diferencia de las TCR y las CAR-T, en las que cogemos linfocitos circulantes en sangre mediante leucoaféresis y los modificamos en el laboratorio, en la terapia con TIL utilizamos el tumor del paciente, lo resecamos y de ahí extraemos los linfocitos, para purificarlos y expandirlos, no se modifican genéticamente. De esta forma obtenemos muchos linfocitos que ya están en el tumor y asumimos que lo pueden identificar.
Se ha visto que la terapia con TIL, sobre todo en melanoma, es superior a la inmunoterapia con anti-CLTA4 que se administraba después de la primera línea de tratamiento con anti-PD1. El Dr. Hannen presentó los resultados del ensayo de fase III el año pasado y es lo más avanzado que hay en tumores sólidos. En Holanda esta terapia se va a autorizar ya y estará cubierta por la sanidad para melanoma metastásico en segunda línea en progresión a la primera línea de inmunoterapia.
“Se ha visto que la terapia con linfocitos infiltrantes tumorales (TIL) en melanoma metastásico es superior a la inmunoterapia. Esta terapia se va a autorizar ya en Holanda”
También hay datos muy prometedores en cáncer de cérvix en fase II. Para el resto de los tumores no creo que, por el momento, vaya a haber más novedades con terapias TIL. El problema es que los tumores que responden son los que han provocado una respuesta inflamatoria y ahí pueden tener acción los linfocitos, pero no es una terapia generalizable para cualquier tumor sólido, por eso se buscaron alternativas como las TCR modificadas y las CAR-T.
¿Qué información puede llegar a dar a los oncólogos la biopsia líquida a la hora de aplicar terapia celular?
Con la biopsia líquida podemos detectar pequeños fragmentos del material genético del tumor para identificar alteraciones moleculares, ver mutaciones y plantear terapias dirigidas. Para terapia celular no tiene una aplicación directa como tal.
¿Están avanzando las investigaciones para conseguir que todas estas terapias se puedan fabricar y administrar con células de donante?
Ese es el siguiente paso. Hay muchísimas compañías investigando sobre la terapia celular alogénica, lo que evitaría todo el paso previo. Se trabaja en bancos de células T, de células NK, incluso se están valorando bancos de macrófagos y de linfocitos gamma-delta. Son muchos los tipos de células que se podrían modificar para crear bancos y utilizarlas directamente en el paciente, sería el siguiente avance que claramente necesita la terapia celular, sobre todo para tumores sólidos.
“Son muchos los tipos de células que se podrían modificar para crear bancos y utilizarlas directamente en el paciente, sería el siguiente avance que necesita la terapia celular, sobre todo para tumores sólidos”
Pero quizá no hace falta ya ni hablar de terapia celular porque muchos de los logros que conseguimos con ellas también se pueden alcanzar con anticuerpos biespecíficos. Podrían, incluso, emular lo que hace la terapia celular: que nuestras propias células de defensa identifiquen a las células del tumor y actúen como si fuesen una terapia celular. Esto se consigue con anticuerpos biespecíficos anti-CD3, que serían equivalentes a las CAR-T, y con ImmTACs que llevan un receptor soluble del linfocito T y un anti-CD3. Consiguen crear la sinapsis del linfocito T con la célula tumoral como si estuviésemos poniendo una terapia celular.
Actualmente hay debate sobre si es necesario seguir avanzando más en terapia celular o enfocarse en terapias con biespecíficos. Es un avance sin necesidad de todo lo que conlleva una terapia celular. Aunque los biespecíficos se tienen que administrar periódicamente y la terapia celular solo una. Probablemente no sea todo blanco o negro y haya que seguir investigando ambas terapias, creo que cada una acabará teniendo su nicho.
