Pablo Malo Segura
El glioblastoma es un tumor cerebral altamente maligno que afecta con mayor frecuencia y agresividad a los hombres que a las mujeres. Un estudio publicado en Neuro-Oncology ha investigado los procesos tumorales que explican las diferencias entre hombres y mujeres en la incidencia y el pronóstico de esta enfermedad. “Hemos identificado un grupo de pacientes hombres con glioblastoma que podrían beneficiarse del tratamiento con bevacizumab“, destaca la Dra. Berta Segura-Collar, investigadora postdoctoral en el Laboratorio de Neurooncología del Instituto de Investigación Sanitaria del Hospital Universitario 12 de Octubre, que ha dirigido el estudio. Actualmente, señala que este anticuerpo se utiliza en muchos tipos de cáncer por sus resultados positivos en los ensayos clínicos.
¿Qué incidencia tiene el glioblastoma en España y cómo es su pronóstico en hombres y mujeres?
El glioblastoma es el tipo de glioma más frecuente y agresivo, llegando a suponer el 70% de todos los tumores cerebrales. Se estima que la tasa de incidencia anual del glioblastoma es de 4 casos por 100.000 habitantes, siendo superior en hombres que en mujeres (ratio hombre/mujer de 1.5) además de también presentar tumores más agresivos. La edad media del diagnóstico se sitúa en torno a los 62 años y la supervivencia media de los pacientes es de unos 14 meses de vida.
“El proceso de generación de vasos por parte del tumor para su crecimiento es diferente en los glioblastomas desarrollados en hombres que en mujeres”
¿Qué razones habéis averiguado en el estudio que pueden explicar la diferencia que existe en la incidencia y el pronóstico del glioblastoma entre hombres y mujeres?
En este estudio hemos establecido como el proceso de generación de vasos por parte del tumor para su crecimiento es diferente en los glioblastomas desarrollados en hombres que en mujeres. En el caso de los hombres, se generan vasos “rotos” que no suplen la llegada de oxígeno y nutrientes necesarios para el tumor, generando muerte celular o necrosis. Esta necrosis genera una respuesta inflamatoria caracterizada por la infiltración de un tipo de célula del sistema inmunológico, las llamadas células mieloides supresoras (MDSCs), que en vez de atacar a las células malignas ayudan a su crecimiento, generando así tumores más agresivos.
Durante el estudio hemos observado que no todos los hombres presentan estas características. Un grupo de hombres presentan un desarrollo tumoral similar a las mujeres llegando a tener también una mayor supervivencia. Por ello, concluimos que sería necesario no solo estratificar a los pacientes con glioblastoma en función del sexo, sino tener en cuenta dentro del grupo de hombres a estos dos grupos.
¿Qué relevancia clínica puede tener realizar la estratificación basada en las diferencias sexuales en el glioblastoma? ¿Debe tenerse en cuenta en la selección de pacientes en futuros ensayos clínicos?
A pesar del amplio conocimiento sobre las diferencias de sexo en la incidencia y agresividad del cáncer, la falta del “porqué” ha impedido que a día de hoy se tenga en cuenta para el manejo clínico de los pacientes. La relevancia es clara, ya no solo por la diferencia en el pronóstico, sino por el efecto diferencial de los distintos tratamientos que puede tener en un hombre o en una mujer.
“Es fundamental el análisis del efecto de las diferentes terapias estratificando a los pacientes por su sexo e incluso por ciertas características determinantes para la supervivencia del paciente”
En este estudio mostramos como el tratamiento con bevacizumab tiene un efecto diferencial entre hombres y mujeres con glioblastoma, generando un beneficio únicamente en un grupo de pacientes hombres y teniendo incluso efectos negativos en el resto de grupos. Por ello, es fundamental el análisis del efecto de las diferentes terapias estratificando a los pacientes por su sexo e incluso por ciertas características determinantes para la supervivencia del paciente. En el caso contrario, estamos perdiendo a grupos de pacientes, aunque sean minoritarios, que podrían beneficiarse de tratamientos que a día de hoy están en uso clínico.
¿Cuáles son los principales hallazgos del estudio y qué implicaciones pueden tener para mejorar el manejo del glioblastoma?
Este estudio tiene dos hallazgos importantes y con una fuerte implicación en la clínica. Por un lado, hemos conseguido descubrir la diferencia que hay en un glioblastoma que se desarrolla en el cerebro de un hombre o de una mujer y que explica la diferencia en su supervivencia. Posteriormente, hemos sido capaces de identificar a un grupo de pacientes que podrían beneficiarse de un tratamiento, el bevacizumab, que a día de hoy es utilizado en muchos tipos de cáncer por sus resultados positivos en los ensayos clínicos. Por tanto, sería muy fácil de administrarlo a los pacientes con este tipo de tumor cerebral.
A pesar de que son necesarios más estudios que demuestren las diferencias en el desarrollo del cáncer entre sexos, esta investigación apoya la necesidad de empezar a utilizar estrategias terapéuticas específicas para cada uno, debido a que responden de forma diferente ante un mismo fármaco.
“El tratamiento con bevacizumab tiene un efecto diferencial entre hombres y mujeres con glioblastoma”
¿Cómo ha sido la metodología de la investigación?
El estudio se ha basado en una profunda caracterización del tejido de pacientes con glioblastoma operados y tratados en el propio Hospital Universitario 12 de Octubre. Por un lado, hemos analizado una cohorte de 73 pacientes con glioblastoma, 50 hombres y 23 mujeres, para entender en que se diferencia un tumor cerebral desarrollado en cada sexo. Por otro lado, hemos analizado una cohorte de 36 pacientes con glioblastoma, los cuales han seguido el mismo protocolo de tratamiento tanto en primera línea (quimio y radioterapia) como en segunda, dónde a todos ellos se le administró el bevacizumab.
“Hemos analizado una cohorte de 73 pacientes con glioblastoma, 50 hombres y 23 mujeres, para entender en que se diferencia un tumor cerebral desarrollado en cada sexo”
Además, en este proyecto hemos desarrollado un primer ensayo de medicina personalizada para pacientes con glioblastoma. Hemos sido capaces de cultivar el tejido vivo procedente de la cirugía de cada paciente llamado fragmento tumoral derivado de pacientes, (PDTFs), tratarlo con bevacizumab y predecir, mediante ciertos marcadores establecidos previamente, si dicho paciente sería respondedor o resistente a dicho tratamiento. Esto revela la existencia de un ensayo para seleccionar el mejor tratamiento para cada paciente con glioblastoma de forma individual.
“Hemos cultivado el tejido vivo procedente de la cirugía de cada paciente para tratarlo con bevacizumab y predecir si sería respondedor o resistente”
¿Está previsto realizar nuevos estudios que profundicen en estos hallazgos?
La aplicación clínica de este estudio ha sido la identificación de un grupo de pacientes hombres, el grupo de tumores más agresivos, que podrían beneficiarse del bevacizumab. El análisis de ello se ha realizado en un grupo de 36 pacientes a los que se le ha administrado dicho tratamiento en segunda línea, es decir, una vez que han finalizado el tratamiento estándar (quimio y radioterapia) y han sufrido una recaída. Debido a la falta de resultados positivos en la supervivencia de pacientes con glioblastoma del ensayo clínico del bevacizumab realizado en su momento, a día de hoy solo puede ser utilizado en segunda línea, pero cabe resaltar que es administrado frecuentemente debido a que mejora la calidad de vida de los pacientes.
Por todo ello, nuestro siguiente paso sería intentar abrir un ensayo clínico para que el bevacizumab se administre en primera línea, junto a la radio y quimioterapia, y analizar su efecto en la supervivencia de los pacientes estratificándolos en los tres grupos que presentamos en nuestro estudio.
“Nuestro siguiente paso sería intentar abrir un ensayo clínico para que el bevacizumab se administre en primera línea, junto a la radio y quimioterapia, y analizar su efecto en la supervivencia”
Además de las diferencias sexuales en las que os habéis centrado en el estudio, ¿se conocen otros factores que afecten a la eficacia del tratamiento con bevacizumab en el glioblastoma?
El beneficio de este tratamiento en pacientes con tumores cerebrales sigue estando en duda a día de hoy, debido a la falta de efectos claros en la supervivencia de los pacientes y la ausencia de factores claros que determinen su eficacia. A pesar de ello, se sigue utilizando en segunda línea debido a que mejora en el 30% de los casos los efectos neurológicos, la cefalea e incluso reduce la dosis de corticoides. Por este motivo, sigue habiendo múltiples estudios que intentan descubrir si existe un grupo de pacientes dónde podría generar un efecto, no solo en la calidad de vida también en la supervivencia.
