Gema Maldonado (Ámsterdam)
Apenas siete minutos en coche separan el principal aeropuerto de Países Bajos, el Schiphol de Ámsterdam, de la planta a la que viaja la esperanza de pacientes en forma de linfocitos T recién extraídos en hospitales españoles y del resto de Europa, para transformarlos en la deseada cura de algunos tipos de cáncer de la sangre. La vida del dueño de esas células depende de lo que parece “magia”, pero no lo es, y que se produce entre las cuatro paredes del cuadrado perfecto que conforma la planta holandesa de manufactura de la que saldrán más fuertes, modificadas genéticamente, y en mucha mayor cantidad, convertidas en medicamento y listas para volver a infundirse en el torrente sanguíneo de su dueño, a miles de kilómetros, con la misión de atacar el cáncer.
Hasta la planta de Kite Pharma en Ámsterdam viajan los linfocitos T de los pacientes que van a tratarse con una CAR-T en España. Allí, se modifican genéticamente para reconocer y atacar algunos cánceres hematológicos
Es la “magia” de la ciencia, la que hacen las más de 900 personas que trabajan en la planta donde Kite Pharma, biofarmacéutica que pertenece a Gilead, manufactura las terapias CAR-T que desarrolla en los laboratorios de la compañía. iSanidad ha visitado sus instalaciones en Ámsterdam invitados por la farmacéutica, donde ni una mota de polvo impide divisar la torre de control del aeropuerto Schiphol a través de las cristaleras del edificio. Allí nada puede escaparse al control de los procesos de limpieza.
En todo el proceso de fabricación de la CAR-T es tan importante la labor del personal de limpieza como la de los responsables de modificar genéticamente los linfocitos T. Hasta el punto de que un laboratorio específico con más de una decena de trabajadores analiza cada mes 20.000 muestras de la superficie de cristales, suelos o equipos de la planta para comprobar que la limpieza cumple todos los estándares que evitarán cualquier contaminación. El personal encargado de la limpieza recibe un mes de formación antes de incorporarse a su puesto.
Cada mes se analizan 20.000 muestras de la superficie cristales, suelos o maquinarias para comprobar que la limpieza cumple todos los estándares que evitarán cualquier contaminación
En el caso de los profesionales que trabajan en el laboratorio de mayor clasificación de seguridad de la planta, donde se cocina cada una de las terapias CAR-T de forma personalizada para cada paciente, la formación es de tres meses. “Si no consigues ponerte y quitarte el traje de seguridad correctamente tres veces no te dan el acceso al laboratorio”, explican durante el recorrido por las instalaciones.
Todo funciona como una maquinaria engrasada desde que se reciben las células T del paciente hasta que el medicamento resultante está listo. El tiempo de fabricación es de entre siete y 10 días. Pero todo el proceso, desde que se recoge los linfocitos extraídos al paciente mediante aféresis hasta que la terapia parte hacia su destino, supone en Europa una media de 19 días.
El proceso de fabricación de una CAR-T en la planta de Ámsterdam se prolonga entre siete y 10 días
En las dos plantas que Kite tiene en Estados Unidos tardan 14 días de media. “Nuestro objetivo para este año es llegar en Europa a los 17 días, dos menos que ahora”, explica Chris Crowell, vicepresidente de Manufacturación y jefe de Desarrollo y Fabricación de la planta en Kite Pharma. “Cuando empezamos, el tiempo de producción era de 29 días”, añade Marc Obrador, director de la unidad de negocio de Terapia Celular de Kite Pharma, “el objetivo en los próximos años es reducirlo por debajo de los 10 días”.
La fabricación de las CAR-T es una carrera contrarreloj frente a la enfermedad para muchos pacientes. Cada día cuenta. Sobre todo porque antes de su producción, el hematólogo de cualquier hospital español que trata a alguno de los pacientes que pueden ser candidato a recibir una CAR-T debe identificarlo como tal y cumplimentar formularios para que su solicitud sea evaluada y aprobada por los comités específicos. “En mi hospital estamos en 35 días desde que solicitamos el tratamiento hasta que se infunde en el paciente”, señala a iSanidad la Dra. Mariana Bastos, hematóloga experta en linfomas en el Hospital Universitario Gregorio Marañón de Madrid.
Chris Crowell: “Nuestro objetivo para este año es llegar en Europa a los 17 días, dos menos que ahora”
Desde el inicio de las terapias CAR-T en España, los datos en vida real están mejorando en algunos casos a los obtenidos en ensayo clínico. Un logro que Marc Obrador atribuye al buen hacer de los hematólogos y del Sistema Nacional de Salud. El Dr. Alejandro Martín García-Sancho, hematólogo e investigador del Hospital Clínico Universitario de Salamanca ha dirigido junto a la Dra. Bastos un estudio con pacientes del registro del Grupo Español de Linfomas, al que ambos pertenecen, desde 2012. “Hemos visto cómo ha ido mejorando la supervivencia global de los pacientes con linfoma difuso de células grandes en recaída y refractarios”, apunta el especialista.
Nada puede fallar durante el proceso de producción de este tipo de tratamiento. Es un medicamento vivo y personalizado y, a diferencia de fármacos de base sintética, puede que no termine en el producto esperado y no sirva para infundirlo en el paciente. Kite señala que cuando llegan a sus instalaciones las células T del paciente, la tasa de éxito en la manufactura del producto es del 96%.
Las terapias CAR-T de la compañía cuentan con cinco indicaciones aprobadas, con las que estima que ha tratado a más de 21.300 pacientes en el mundo
Actualmente, la compañía especializada en terapias celulares tiene cinco indicaciones aprobadas para sus CAR-T, con la que estima que ha tratado a más de 21.300 pacientes en Europa, Estados Unidos, Brasil, Singapur, Japón y Arabia Saudí. “Cuando Gilead adquirió en 2017 Kite, el objetivo era traerla a Europa y la sensación es que íbamos pisando nieve virgen“, rememora durante la visita Regina Quiroga, directora de la unidad de terapia celular de Kite Pharma en Gilead, “seis años más tarde, ver que la producción y los resultados acompañan es muy satisfactorio”.
Suya son las terapias axicabtagene ciloleucel (axi-cel), comercializada con el nombre de Yescarta, y brexucabtagene autoleucel (brexu-cel), vendida como Tecartus. Ambas terapias CAR-T se administran en España. La primera, axi-cel, llegó a España en 2019, al poco de que se aprobara el Plan de Abordaje de Terapias Avanzadas en el SNS en 2018. Su indicación se limitaba a pacientes con linfoma B difuso de células grandes (LBDCG) y linfoma B de alto grado (LBAG) tras dos o más líneas de tratamiento sistémico.
Suya son las terapias axi-cel, comercializada con el nombre de Yescarta, y brexu-cel, vendida como Tecartus
Después de varios intentos y negociaciones, la Comisión Interministerial de Precios de los Medicamentos aprobó en enero de este año su uso en segunda línea en pacientes con LBDCG refractario o en recaída en los 12 meses tras acabar la inmunoterapia de primera línea y añadió su uso en linfoma folicular refractario o en recaída tras tres o más líneas de tratamiento y en los que la enfermedad haya progresado dentro de los dos primeros años tras el inicio del tratamiento de primera línea.
Es la primera CAR-T que se financia en España para este tipo de linfoma no Hodgkin, aunque de forma “muy restringida”, en opinión de los hematólogos, pese a que es un cáncer muy poco frecuente y suele haber pocos casos que lleguen a necesitar una CAR-T. La compañía calcula que permitirá tratar a entre 20 y 30 pacientes al año. El coste de cada uno de estos tratamientos es de 327.000 euros, según consta en el acta de acuerdos de la Comisión.
Ambas terapias CAR-T, que superan los 300.000 euros por tratamiento, tienen precio-reembolso en España
La segunda de sus terapias, brexu-cel, consiguió el visto bueno del Ministerio de Sanidad en diciembre del año pasado para su financiación en los casos de linfoma de células del manto refractario o en recaída, como tercera línea de tratamiento, uno de ellos con un inhibidor de la tirosina-quinasa de Bruto (BTK).
Esta indicación era una de las grandes reivindicaciones de pacientes y especialistas y su financiación no fue sencilla. Los precios de este tipo de medicamentos son altos. “Nos costó tres años y tres intentos, requirió mucha negociación con el Ministerio, pero también negociación interna en Kite”, admite Marc Obrador. El precio fijado para esta terapia, con revisión en un año, se fijó en 360.000 euros. Por el momento, no volverán a solicitar el precio-reembolso de la segunda indicación de esta CAR-T para leucemia linfoblástica aguda en pacientes con más de 25 años. Tras el último intento fallido con Sanidad “no tenemos más margen para poder negociar, estamos en los límites”, añade.
Las negociaciones para la financiación de las terapias CAR-T son arduas. “Nos costó tres años y tres intentos, requirió mucha negociación con el Ministerio, pero también negociación interna en Kite”
Aún no hay datos sobre los pacientes con linfoma de células del manto que se están tratando ya con esta terapia celular. Marc Obrador calcula que podrían ser entre 80 y 100 casos al año. En el caso de los pacientes con LBDCG tratados con axi-cel en segunda línea serán “muchísimos más”. La planta de Amsterdam tiene actualmente capacidad para producir 4.000 tratamientos al año, aunque una parte importante de su edificio, que terminó de construirse en plena pandemia de Covid-19, sigue vacía. Quieren asegurarse de que podrán expandirse en un lugar estratégico, junto al aeropuerto, si la demanda lo requiere.
Por el momento, la realidad del número de tratamientos CAR-T que se infunden en Europa está por debajo de la previsión. “En España estamos el 80% de lo que se debería haber infundido hasta ahora. No es un porcentaje óptimo, pero sí es mejor que el de otros países”, señala la Dra. Bastos. El Covid-19 no facilitó las cosas, aunque tampoco hizo que dejaran de administrarse las CAR-T.
Dra. Bastos: “En España estamos el 80% de las terapias CAR-T que se debería haber infundido hasta ahora. No es un porcentaje óptimo, pero sí es mejor que el de otros países”
Son poco más de las tres de la tarde cuando en uno de los almacenes de la planta de producción conductores y personal de la compañía revisan y vuelven a revisar los documentos anclados a los pequeños bidones refrigerados de color azul que contienen las terapias CAR-T y que esperan como agua de mayo los pacientes con cáncer hematológico a los que se les acaban las opciones terapéuticas. Pronto saldrán de camino al avión que les llevará al brazo de su dueño con la esperanza de darle una segunda oportunidad para vivir.
