Redacción
Los tumores sólidos se resisten hasta ahora a la tecnología de terapias CAR-T que han revolucionado el tratamiento de leucemias y linfomas, pero los investigadores del Hospital Universitario 12 de Octubre de Madrid ya están ensayando en modelo animal la primera CAR-T europea y académica contra el glioblastoma, el tumor cerebral más agresivo.
El Dr. Luis Álvarez-Vallina, jefe de la Unidad de Inmunoterapia del Cáncer del hospital madrileño consiguió desarrollar anticuerpos frente a la proteína P32 que se sobreexpresa en todas las células tumorales del glioblastoma. Con estos anticuerpos creó una terapia CAR-T, cuya eficacia pudo demostrar en un primer modelo animal. Ahora, Juan Manuel Sepúlveda, jefe del Grupo investigación de Neuro-Oncología del centro junto a Álvarez-Vallina quieren generar la terapia CAR-T en modelo humano y para ello, están probándolo en más animales para comprobar su toxicidad y ver la dosis a infundir.
El Dr. Álvarez-Vallina desarrolló anticuerpos frente a la proteína P32 que expresa el glioblastoma, creó la terapia CAR-T y la probó en un primer modelo animal. Ahora, el centro la ensaya en más animales ver toxicidad y dosis a infundir
Los resultados del estudio preclínico se esperan para el próximo mes de diciembre. A partir de ahí, la Agencia Española del Medicamento deberá evaluarlo y autorizar el ensayo clínico con humanos, si se comprueba su seguridad. El ensayo, que financia el Instituto de Salud Carlos III, está dotado con 1.240.000 euros.
Cómo funciona esta CAR-T para glioblastoma
La terapia CAR-T, que ya forma parte del arsenal clínico frente a las leucemias y linfomas, ha dado sus primeros pasos frente a tumores sólidos en EEUU y China y ahora, con el ensayo del Hospital Universitario 12 de Octubre, en Europa. Las terapias CAR-T se basan en extraer los linfocitos de los pacientes e infectarlos con un virus que consigue cambiar la programación de ese linfocito, de tal forma que se modifica para que ataque a las células del cáncer que sobreexpresan una proteína en concreto. En el caso del glioblastoma es la P32. Después, vuelve a infundirse al paciente, una vez modificado.
Investigadores y médicos ya tienen años de experiencia utilizando las CAR-T en cánceres hematológicos, mucho más homogéneos en cuanto a los biomarcadores que expresan y que se utilizan como dianas terapéuticas que los tumores sólidos. “Este tipo de tumores de la sangren tiene unas dianas, la CD20 y la CD19, que se expresan en todas las células malignas. En los tumores sólidos es más complicado porque no existe una proteína universal que se exprese en todas las células de cada tumor y contra la que se pueda desarrollar un CAR-T”, explica el Dr. Sepúlveda.
Dr. Sepúlveda: “La ventaja de nuestra proteína P32 es que pensamos que se va a expresar más en las áreas que están cercanas a las zonas tumorales y va a haber una atracción mayor de los linfocitos T que hemos creado”
La razón, según el investigador, es que el cerebro es un órgano humano inmunoprivilegiado, muy protegido. “A cualquier célula inmune le cuesta llegar para destruir un tumor porque ese es un proceso que genera inflamación y el cerebro tolera mal la inflamación ya que puede tener consecuencias muy graves”.
El tratamiento habitual para glioblastoma consiste en quimioterapia y radioterapia después de intervención quirúrgica. Este tratamiento dura seis semanas y después se dan ciclos de otra quimio con Temozolomida que alargan el tratamiento en total a nueve meses. En este tumor, el problema son las recaídas. Sepúlveda explica que estos pacientes recaen casi siempre, entre los cuatro meses y el año y en ese momento no hay un tratamiento que funcione.
“Volvemos a utilizar quimioterapia pero, la probabilidad de éxito es muy baja y en ese momento la esperanza de vida es tan solo de 3 a 5 meses. Es por eso que necesitamos encontrar algo que funcione lo antes posible”, afirma. En este contexto nacen los ensayos con la tecnología CAR-T. Los resultados publicados en dos artículos científicos este mismo año sobre ensayos en Estados Unidos y China han sido muy esperanzadores porque hay un número significativo de pacientes que responden.
“Creemos que si estas células son exitosas eliminarían el total de las células tumorales moviéndose alrededor del tumor. Esa es nuestra gran esperanza y una apuesta muy fuerte”
Además, esos linfocitos son capaces de multiplicarse, crecer y atacar cada vez más a las células tumorales. “Los linfocitos no se mueren, que era la preocupación que teníamos” añade el neuro-oncólogo. “No obstante no todos los pacientes mejoraron y algunos tuvieron recaídas pronto”, añade.
La CAR-T académica del 12 de Octubre se dirige a otra proteína distinta que las ensayadas en China y Estados Unidos. “La ventaja de nuestra proteína P32 es que pensamos que se va a expresar más en las áreas que están cercanas a las zonas tumorales y va a haber una atracción mayor de los linfocitos T que hemos creado, que con otras dianas. No podemos saber con certeza si será mejor que el estudio americano, pero creemos que si estas células son exitosas eliminarían el total de las células tumorales moviéndose alrededor del tumor. Esa es nuestra gran esperanza y una apuesta muy fuerte“, explica el Dr. Sepúlveda que, sin embargo, se muestra prudente: “A pesar de este optimismo hay que comprobar que no causará un daño o toxicidad excesivos en los pacientes y en ello estamos”, concluye.
El proyecto, que coordina el Dr. Sepúlveda desde el Grupo de Investigación de Neuro-Oncología, también se desarrolla con la Unidad de Inmunoterapia del Cáncer y el Grupo de Hematología Traslacional del Área de Cáncer del 12 de Octubre, liderado este último por el doctor Joaquín Martínez con una gran experiencia ya en CAR-T en leucemias y linfomas.
