Redacción
Un gran estudio realizado por investigadores de Stanford Medicine ha descubierto que el riesgo de cánceres de sangre secundarios después de la terapia con células CAR-T, un tratamiento contra el cáncer basado en células que explotó en escena en 2017 como tratamiento para cánceres de sangre intratables, es bajo, a pesar de una advertencia de la FDA norteamericana.
En noviembre la FDA emitió una advertencia sobre el riesgo de cánceres secundarios, en particular de la sangre. La advertencia fue precedida por una creciente ola de preocupación
En noviembre de 2023, la FDA emitió una advertencia sobre el riesgo de cánceres secundarios, en particular cánceres de la sangre, que pueden estar asociados con la terapia con células CAR-T. La advertencia fue precedida por una creciente ola de preocupación tras informes de pacientes diagnosticados con cánceres de células T no relacionados con el cáncer por el cual habían sido tratados.
Sin embargo, el estudio de más de 700 pacientes tratados en Stanford Health Care (Estados Unidos) indicó que el riesgo es bajo: alrededor del 6,5% en los tres años posteriores a la terapia. En el único caso de cáncer de células T secundario fatal, los investigadores descubrieron que probablemente se debía a la inmunosupresión causada por la terapia con células CAR-T, más que a las células CAR-T. El sistema inmunológico comprometido permitió que células cancerosas preexistentes, pero no detectadas previamente, crecieran explosivamente en el paciente.
En el único caso de cáncer de células T secundario fatal, los investigadores descubrieron que probablemente se debía a la inmunosupresión causada por la CAR-T
“Queríamos comprender este caso raro, por lo que analizamos a todos los pacientes tratados con terapia de células CAR-T en Stanford con una amplia amplitud y estudiamos este caso único con una profundidad extraordinaria”, comenta el profesor de medicina Ash Alizadeh. “Comparamos niveles de proteínas, secuencias de ARN y ADN de células individuales en múltiples tejidos y puntos temporales para determinar que la terapia no introdujo el linfoma en este paciente; en cambio, ya se estaba gestando en sus cuerpos en niveles muy bajos”.
Las conclusiones del estudio pueden aliviar algunas preocupaciones generadas por la advertencia del “recuadro negro” de la FDA: un recuadro destacado en las etiquetas de los medicamentos que advierte sobre efectos secundarios riesgosos. Sin embargo, lo más importante es que puede ayudar a los investigadores y médicos a identificar posibles receptores de terapia con células CAR-T que tienen un mayor riesgo de cánceres secundarios.
Las conclusiones pueden ayudar a los investigadores y médicos a identificar posibles receptores de terapia con células CAR-T que tienen mayor riesgo de cánceres secundarios
Aunque es poco probable que estos pacientes renuncien a un tratamiento que podría salvarles la vida para evitar un pequeño riesgo de cáncer futuro, podrían monitorearse más de cerca después de recibir la terapia o examinados minuciosamente para detectar otros cánceres antes de iniciar el tratamiento con células CAR-T.
Alizadeh, profesora de la familia Moghadam y líder del Programa de Genómica del Cáncer en el Instituto del Cáncer de Stanford, y David Miklos, profesor de medicina y jefe de trasplante de médula ósea y terapia celular, son los autores principales del estudio, que se publica en The New England Journal of Medicine.
Después de que la FDA anunciara en noviembre que estaba investigando el riesgo de cánceres secundarios, Miklos y sus colegas se dieron cuenta de que el gran biobanco de muestras de tejido y sangre de personas que recibían terapia con células CAR-T de Stanford Medicine podría contener respuestas vitales, tanto sobre el riesgo relativo como sobre si estos cánceres surgieron de las células T manipuladas. Se asociaron con investigadores del laboratorio de Alizadeh para realizar una mirada en profundidad a las secuencias de ADN, los mensajes de ARN (que dan una idea de las proteínas que produce una célula) y las proteínas de las muestras.
La incidencia de cánceres sanguíneos secundarios se acercó al 6,5% durante una mediana de tres años de seguimiento, porcentaje similar al de pacientes con trasplante de células madre
Los investigadores analizaron los resultados de 724 personas tratadas con terapia de células CAR-T en Stanford Health Care entre 2016 y 2024. Entre esas personas, la incidencia de cánceres sanguíneos secundarios se acercó al 6,5% durante una mediana de tres años de seguimiento, lo que es más o menos similar a los pacientes que se sometieron a un trasplante de células madre en lugar de una terapia con células CAR-T para tratar sus cánceres. Sólo una persona desarrolló rápidamente y murió a causa de un cáncer de células T llamado linfoma de células T poco después de la terapia con células CAR-T.
Los investigadores utilizaron análisis moleculares, celulares y genéticos, incluidas varias técnicas novedosas de perfiles genéticos desarrolladas en el laboratorio de Alizadeh, para comparar los tumores de los 724 pacientes, sus células CAR-T y sus células sanas en múltiples momentos antes y después del tratamiento con células CAR-T.
Los investigadores utilizaron análisis moleculares, celulares y genéticos para comparar los tumores de los pacientes, sus células CAR-T y sus células sanas
“Este fue un gran esfuerzo por parte de los primeros autores del estudio, trabajando febrilmente como equipo desde justo antes del Día de Acción de Gracias hasta Navidad”, relata Alizadeh. El análisis no encontró evidencia de que las células T responsables del segundo cáncer del paciente fueran células T que se diseñaron para la terapia con células CAR-T: eran molecular y genéticamente distintas. Sin embargo, ambos conjuntos de células T fueron infectados con un virus que se sabe que desempeña un papel en el desarrollo del cáncer. Además, el paciente tenía antecedentes de enfermedad autoinmune en los años previos a su primer diagnóstico de cáncer.
Los hallazgos del estudio sugieren que los cánceres secundarios que surgen después de la terapia con células CAR-T pueden deberse a la inmunosupresión inicial o a los efectos secundarios del tratamiento, en lugar de a la mala inserción del gen para el receptor del antígeno quimérico durante la ingeniería genética de las células T.
El análisis no encontró evidencia de que las células T responsables del segundo cáncer del paciente fueran células T que se diseñaron para la terapia con células CAR-T
“Estos resultados pueden ayudar a los investigadores a centrarse en la supresión inmune que puede preceder y, a menudo, seguir a la terapia con células CAR-T”, apunta Miklos. “Comprender cómo contribuye al riesgo de cáncer es particularmente importante a medida que el campo de las células CAR-T pasa del tratamiento de cánceres sanguíneos refractarios y de alto riesgo a trastornos de menor riesgo, pero clínicamente importantes, incluidas las enfermedades autoinmunes”.
“Este estudio podría servir como modelo sobre cómo capturar y caracterizar los resultados de las terapias CAR-T para que podamos desarrollar una comprensión muy clara de sus riesgos y beneficios”, informa Alizadeh. “Estas son terapias que salvan vidas y que conllevan un riesgo muy bajo de cánceres secundarios. El desafío radica en cómo predecir qué pacientes tienen mayor riesgo y por qué”.
