Redacción
El grupo de investigación Genoxphos del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) y del Ciberfes ha descubierto una función crucial del sodio en la generación de energía celular que consigue explicar molecularmente el mecanismo de patogenicidad de la neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON), una enfermedad rara neurodegenerativa que provoca la pérdida de visión.
Este hallazgo que ofrece una nueva perspectiva sobre el papel del sodio en la fisiología mitocondrial, abriendo la puerta a futuras investigaciones sobre la relación entre los fallos en el complejo I y diversas enfermedades neuronales. El descubrimiento se ha publicado en la revista Cell y desvela que el complejo I mitocondrial, el mayor responsable de este proceso, posee una actividad transportadora de sodio que es clave para la eficiencia energética celular.
El descubrimiento se ha publicado en la revista Cell y desvela que el complejo I mitocondrial posee una actividad transportadora de sodio que es clave para la eficiencia energética celular
El grupo de investigación, dirigido por el doctor José Antonio Enríquez, ha contado con la participación de investigadores del Centro de Investigación Biomédica en Red de Fragilidad y Envejecimiento Saludable y de Enfermedades Cardiovasculares (Ciberfes y CiberCV) e investigadores de la Universidad Complutense de Madrid, del Instituto de Investigación Biomédica Hospital Doce de Octubre y de la David Geffen School of Medicine, UCLA.
Causa de la neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON)
Así, el descubrimiento de esta actividad ha permitido explicar molecularmente el mecanismo de patogenicidad de la neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON), una enfermedad neurodegenerativa. Se ha comprobado que es el fallo específico en el transporte de sodio y protones por parte del complejo I mitocondrial lo que origina la muerte celular que causa la neuropatía óptica hereditaria de Leber, la enfermedad genética mitocondrial más común a nivel mundial.
Esta patología, descrita por primera vez en 1988, está asociada a fallos en el ADN mitocondrial. Desde que el doctor Peter Mitchell formulara la teoría quimiosmótica en 1961, que le valió el Premio Nobel en 1978, no se habían producido actualizaciones significativas en este campo.
El fallo específico en el transporte de sodio y protones por parte del complejo I mitocondrial origina la muerte celular que causa la neuropatía óptica hereditaria de Leber
Según la teoría, un gradiente de protones genera un potencial eléctrico en las mitocondrias necesario para la producción de ATP, la principal fuente de energía celular. Sin embargo, el nuevo estudio ha identificado que en este proceso también interviene el sodio, un elemento hasta ahora no considerado.
¿Cómo han llegado al hallazgo?
Liderados por los doctores José Antonio Enríquez y Pablo Hernansanz, los investigadores utilizaron una colección de mutantes y diversos modelos genéticos, demostrando que el complejo I mitocondrial intercambia iones de sodio por protones, lo que genera un gradiente de sodio paralelo al de protones. Este gradiente puede llegar a representar hasta la mitad del potencial de membrana mitocondrial, siendo esencial para la producción de ATP.
La regulación de este mecanismo es esencial para la biología de los mamíferos
“Al eliminar el complejo I en modelos de ratón y su confirmación en células humanas, observamos que se perdía esta actividad de transporte, mientras que cuando se quitaban otros complejos, como el III o el IV, esta actividad se mantenía. Esto confirmó que el fallo en el complejo I afecta directamente al transporte sodio-protón“, ha explicado Enríquez.
A través de estos experimentos, los investigadores pudieron determinar que ambas actividades (hidrogenasa y sodio-protón) son independientes pero fundamentales para el funcionamiento celular. “Nuestros resultados demuestran que las mitocondrias cuentan con un gradiente de reserva de sodio, fundamental para su funcionamiento y para resistir al estrés celular”, ha señalado Hernansanz.
Dr. Enríquez: “El reto para el futuro es diseñar una droga que actúe específicamente en la mitocondria sin afectar otras partes de la célula”
Por su parte, Enríquez ha destacado que la regulación de este mecanismo es esencial para la biología de los mamíferos. Ante la posibilidad de diseñar posibles tratamientos para esta patología, el especialista comenta que actualmente existen fármacos capaces de imitar la función de transporte de sodio a través de la membrana interna mitocondrial que funcionan bien en mitocondrias aisladas. Sin embargo, el uso de estos medicamentos en pacientes es problemático debido a sus efectos colaterales muy tóxicos en el transporte de sodio en la membrana celular. “El reto para el futuro es diseñar una droga que actúe específicamente en la mitocondria sin afectar otras partes de la célula”, ha indicado Enríquez.
Además, los investigadores creen que este daño en el transporte sodio-protón podría tener implicaciones en otras enfermedades neurodegenerativas más comunes y distintas de LHON, como el Parkinson, donde se ha asociado al complejo I en procesos patológicos.
