Nieves Sebastián Mongares
Los controladores de élite son un pequeño grupo de personas cuyo sistema inmune tiene unas características más potentes. Esto permite que su organismo responda de manera más eficaz ante el VIH, manteniendo la enfermedad a niveles indetectables.
Un grupo de investigadores del Vall d’Hebron Institute of Research (VHIR) ha identificado que estas personas, que representan menos del 1% de las personas con VIH, tienen un subtipo de células inmunitarias característico, en los que la acción de sus células natural killers (NK) que les permite ofrecer una respuesta específica, precisa y regulada ante el virus.
En concreto, estas personas expresan dos marcadores en la superficie de las NK (NKG2C y NKG2A) que estimulan esta potente respuesta. Así, aunque no consigan la eliminación total del virus, sí que logran mantenerlo bajo control; este hallazgo se aplica tanto a las personas que están bajo tratamiento antirretroviral como a las que no.
Expresión de NKG2C y NKG2A
Con este mecanismo se consigue una acción más focalizada, en lugar de actuar indiscriminadamente, a través de la cual las células pueden reconocer y eliminar aquellas células que hayan sido marcadas con anticuerpos de manera más dirigida.
Esto sucede porque el equipo ha identificado que los marcadores NKG2C y NKG2A que expresan estas natural killers, tienen funciones opuestas. Mientras que NKG2A disminuye la actividad del sistema inmunitario, NKG2C actúa como un activador. Esto, como desarrolla la Dra. María José Buzón, co-jefa del grupo de Enfermedades Infecciosas del VHIR, ha llevado al grupo a pensar que “el hecho de que las células expresen los dos receptores a la vez hace que la respuesta sea más equilibrada y dirigida a eliminar las células infectadas por VIH y que, por lo tanto, la respuesta frente al virus sea más potente”.
La especialista subraya que estas características les convierten en “controladores de élite, que son personas con VIH que consiguen mantener el virus a niveles indetectables sin necesidad de tomar tratamientos antirretrovirales”. La Dra. Buzón explica que “lo que se conocía hasta la fecha de estas personas, que son bastante extraordinarias, es que tienen una genética muy determinada con unas células CD8+ o CTL citotóxicas bastante potentes; la novedad del estudio viene por una caracterización a nivel fenotípico y funcional de las natural killers, que cada vez más vemos que tienen un papel bastante importante en la persistencia del virus”.
La caracterización de las natural killers a nivel fenotípico y funcional ha permitido identificar dos marcadores que explican el potencial de su sistema inmune
A pesar de que no existía ningún indicio previo que apuntara a la relación de estas natural killers en el control del VIH, el grupo de investigación del Vall d’Hebron fue tirando de varios hilos durante el estudio de estas células inmunitarias. Así, la Dra. Buzón indica que esta línea “surgió hace muchos años, también porque hay una red colaborativa a nivel nacional de VIH, financiada hace tiempo, y desde este centro en colaboración con otros se estaba intentando caracterizar de manera profunda a estos pacientes tan especiales”. Por este motivo, durante el estudio de las natural killers, estas se caracterizaron y compararon respecto a las de otras personas con o sin VIH. “Vimos que las células de estos controladores de élite se parecían mucho a las personas sin VIH y encontramos unos fenotipos muy particulares que denominamos ‘natural killers memory-like”, indica la especialista.
Asimismo, la Dra. Buzón explica que estas células, en otras infecciones como la del citomegalovirus ya se habían descrito como muy importantes en la respuesta inmune. “Lo que hicimos fue aislar estas células en el laboratorio, las específicas que tienen estos marcadores de memoria y ver si eran específicamente las que mataban más a las células infectadas cuando las infectábamos en el laboratorio o reactivábamos el virus latente en las muestras de esos pacientes”, expone. Siguiendo este hilo detalla que “se llegó a identificar que estas eran las células que estaban mediando principalmente esta citotoxicidad que acababa directamente con la célula infectada”.
El análisis de la transcriptómica individual de las células natural killers permitió ver que tienen unos mecanismos antivirales más aumentados
Para lograrlo, la Dra. Buzón especifica que “se caracterizaron más profundamente a nivel de estudios ‘single cell RNA-seq’, analizando la transcriptómica individual de cada una de las células y parece que tienen unos mecanismos antivirales más aumentados”. Profundizando en esto, la facultativa añade que “a nivel innato, también sus células dendríticas podrían ser más potentes”.
Aplicación de estos hallazgos
Este hallazgo ahonda en el conocimiento sobre memoria celular, otorgando a estas NK un poder antiviral muy potente en comparación a otras células y a otros cohortes de pacientes. “Esto nos abre vías en las que estamos tratando de identificar cuáles son estos receptores que usan las natural killers y los ligandos de las células afectadas para diseñar anticuerpos que ayuden a potenciar esa unión y puedan acabar con la infección de forma más potente”, indica la Dra. Buzón.
Asimismo, la Dra. Buzón apunta que “otra de las cosas en que se está trabajando en laboratorio es en expandir esas células con la finalidad de probar terapias celulares, porque no son sólo unas células importantes para las infecciones, sino que son las principales células antitumorales que conocemos”.
En este sentido la especialista resalta que “para otras disciplinas, como en células cancerígenas, estamos poniendo a punto estos protocolos de expansión en el laboratorio y testando cuán eficaces son estas células que se parecen a las que vemos en estos controladores de élite”.
Así, los hallazgos de este grupo de investigación del VHIR, además de ayudar a entender mejor el sistema inmune y su impacto en diferentes patologías, abren nuevas líneas de investigación para avanzar tanto en el manejo del VIH como de otras enfermedades.
Este trabajo ha sido publicado en JCI Insight y se ha llevado a cabo en colaboración con el Instituto de Investigación Sanitaria – Fundación Jiménez Díaz y el Hospital Universitario Rey Juan Carlos de Madrid, y el Instituto de Biomedicina de Sevilla (IBiS). Cabe destacar que este ha sido posible gracias a la financiación del Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades.
