Alejandro Cuartero, director general de Curium Farma y vocal de la industria en la Junta Directiva de la Sociedad Española de Medicina Nuclear e Imagen Molecular (Semnim)
La expansión de la medicina nuclear y el pipeline de nuevos radiofármacos actualmente en fase de desarrollo conllevará una expansión tanto en el número de diferentes radioisótopos a utilizar como en sus volúmenes. Por tanto, merece la pena reflexionar sobre la futura cadena de suministro. La NEA (Nuclear Energy Agency) así lo ha hecho en su reciente workshop sobre suministro de radioisótopos con fines médicos.
Asumiendo que las proyecciones varían según las fuentes, hay consenso en que el crecimiento global para los próximos 10 años se concentra en los radiofármacos de terapia con valores superiores al +20% CAGR, siendo de un +6% CAGR para los radiofármacos PET, mientras que los radiofárrmacos marcados con 99Tc mantendrán sus volúmenes similares a los actuales.
El análisis de pipeline de radiofármacos actualmente en fase III y fase II, muestra que los isótopos 177Lu, 225Ac o 121-123-131I concentran el 100% y 80% respectivamente de dichos desarrollos.
Por ello y dada su relevancia, revisaremos las perspectivas de la cadena de suministro del Mo99, 177Lu y 225Ac.
En la situación actual, más del 80% de las exploraciones diagnósticas a nivel global se realizan con 99Tc, obtenido a partir de generadores de 99Mo/99Tc, por lo que la producción de 99Mo seguirá siendo crítica.
En la situación actual, más del 80% de las exploraciones diagnósticas a nivel global se realizan con 99Tc
Actualmente la irradiación de targets de uranio de bajo enriquecimiento (LEU) se realiza a nivel mundial en 6 reactores de investigación, 4 de ellos situados en Europa (Bélgica, Holanda, República Checa y Polonia), 1 en Sudáfrica y otro en Australia. A esta lista se añade una producción muy limitada en Argentina y Rusia, en este último caso todavía utilizando HEU.
El procesamiento de targets irradiados para la obtención de Mo99 se realiza a nivel regional o continental dependiendo del reactor de suministro. Esto es así porque el transporte de los contenedores de targets irradiado, con su masivo blindaje y peso, limita el transporte sólo a terrestre, siendo inviable el transporte aéreo. El 99Mo ya procesado sí es susceptible de movilizarse a nivel mundial hacia los diferentes fabricantes de generadores de 99Mo/99Tc que abastecerán finalmente a las radiofarmacias.
La continuidad operativa de la red de reactores de investigación seguirá siendo fundamental. Los reactores operan en ciclos con paradas para recarga y mantenimientos, incluyendo actualizaciones y mejoras, relevantes dado que 5 de ellos acumulan más de 40 años de actividad. Por ello, la asociación de la industria agrupada en NMEU mantiene el Emergency Response Team que coordina el calendario de ciclos de los seis reactores con el objetivo de que existan siempre tres en funcionamiento. Además, actúa promoviendo la modificación de calendarios como respuesta ante eventos inesperados.
La asociación de la industria agrupada en NMEU mantiene el Emergency Response Team que coordina el calendario de ciclos de los seis reactores con el objetivo de que existan siempre tres en funcionamiento
El reemplazo de los reactores actuales al final de su vida útil con nuevos proyectos también está en curso. Así, en el período 2027-2035, se espera la puesta en servicio de nuevos reactores en Alemania (FMRII), Países Bajos (PALLAS), Francia (HJR) y Bélgica (MYRRHA), a los que se sumarán proyectos en Corea del Sur (KJRR) y EEUU (Shine), en este caso con una tecnología alternativa.
Tanto el mantenimiento y actualización de los reactores actuales extendiendo su vida útil como las nuevas instalaciones en curso requieren un esfuerzo inversor muy significativo. Por ejemplo, sólo la inversión inicial en PALLAS se estima superior a los 2000M€.
Con el objetivo de asegurar el adecuado retorno de las masivas inversiones en curso, la OCDE impulsó la implementación del FCR (Full Cost Recovery) del proceso de irradiación de targets para uso médico, lo que supone un incremento efectivo de los costes. Siendo una medida de sostenibilidad lógica para los reactores, debemos destacar la discordancia entre este objetivo y la disminución neta del precio máximo neto de generadores en España por aplicación del RD 8/2010 a lo largo de los años. A modo ilustrativo, mientras que el IPC acumulado en los últimos 10 años ha sido del 24%, el precio máximo neto de los generadores ha disminuido un 7,5%. Es decir, no sólo no se han repercutido los incrementos de costes, sino que el precio neto final se ha reducido en términos absolutos.
Las perspectivas económicas son críticas para la atracción de nuevas tecnologías
Las perspectivas económicas son críticas para la atracción de nuevas tecnologías. Así cabe mencionar que Northstar informó a finales de 2023 que abandonaba el proyecto de suministro alternativo de Mo99 a partir de aceleradores para el mercado americano ya iniciado, incluso a pesar de haber recibido significativas ayudas gubernamentales.
No obstante, ya considerando este abandono, la NEA ha actualizado sus escenarios de capacidad prevista frente a demanda (añadiendo un +35% de seguridad), asumiendo retrasos adicionales de 2 años en los nuevos proyectos, y aun con ello, se proyectan excedentes positivos de capacidad para el período 2025-2027 y posteriores lo que muestra el positivo resultado del esfuerzo inversor mencionado.
Respecto a la terapia por radioligandos, el crecimiento comercial ha comenzado por el 117Lu que, partiendo de una disponibilidad limitada, requerirá un incremento sustancial para atender una demanda con crecimientos esperados de +20% CAGR en los próximos 10 años.
Respecto a la terapia por radioligandos, el crecimiento comercial ha comenzado por el 117Lu que, partiendo de una disponibilidad limitada, requerirá un incremento sustancial
Las nuevas capacidades se centran en el método indirecto de producción con irradiación de targets de 176Yb enriquecido, más complejo y costoso por el menor rendimiento que el método directo a partir de 176Lu, pero evitando el portador añadido (nca=non carrier added), no deseado por la dificultad de gestión de residuos dada su larga semivida de 160 días.
Sin embargo, el 176Yb se abastece primariamente desde Rusia con las limitaciones geopolíticas sobradamente conocidas. Por ello la industria trabaja tanto en nuevas alternativas de enriquecimiento de 176Yb frente a Rusia como en el incremento neto de capacidad de irradiación, por ejemplo, añadiendo algunos reactores comerciales del tipo CANDU, sólo presentes en algunas regiones, mediante la utilización de nuevas tecnologías. También está creciendo el número de procesadores de targets irradiados como productores de 177Lu nca que se utilizará en los diferentes radiofármacos finales.
Los retos de suministro del 225Ac son aún más complejos, considerando discretísima capacidad actual de producción y la demanda prevista en 10 años, con crecimiento de + 40% CAGR o superiores.
Los retos de suministro del 225Ac son aún más complejos, considerando discretísima capacidad actual de producción y la demanda prevista en 10 años
Una primera vía de obtención del 225Ac se basa en la separación del 229Th, cosechada desde una cantidad finita almacenada de 233U procedentes de pruebas nucleares de décadas anteriores en EE. UU. Además de los bajos rendimientos del proceso, esta vía está limitada a las reservas existentes y por tanto no será sostenible.
La vía preferente elegida por nuevos productores para la obtención de volúmenes escalables comercialmente de 225Ac es, apostando por nuevas tecnologías, la irradiación de 226Ra con un flujo de electrones procedente de un acelerador de alta potencia (Rhodotron) que a su vez limita la presencia del subproducto 227Ac, indeseado por su larga semivida (22 años).
Los esfuerzos de la industria para asegurar la cadena de suministro de radioisótopos pasan por una utilización masiva de capital combinada con una aplicación de nuevas tecnologías que debe tener el retorno económico adecuado
En definitiva, los esfuerzos de la industria para asegurar la cadena de suministro de radioisótopos pasan por una utilización masiva de capital combinada con una aplicación de nuevas tecnologías que debe tener el retorno económico adecuado. Esto permitirá o el mantenimiento de los altos volúmenes actuales, como en el caso del 99Mo o bien la rápida escalabilidad de la capacidad global de producción para otros radioisótopos de demanda muy creciente.
Este esfuerzo estará sometido a una alta presión temporal para acompañar las destacables expectativas de expansión de la medicina nuclear.
En definitiva, un formidable y apasionante reto para la industria.
