Nieves Sebastián Mongares
La combinación en ‘tándem’ de terapias CAR-T dirigidas a los antígenos CD19 y CD22 ha mostrado una alta eficacia y un perfil de seguridad manejable en pacientes pediátricos con leucemia linfoblástica aguda de precursores de células B. Así lo refleja un estudio llevado a cabo por un equipo de profesionales del Hospital Universitario La Paz, en Madrid, realizado en régimen de uso compasivo.
Así, el estudio refleja que esta estrategia terapéutica tiene un alto potencial para superar las recaídas por escape antigénico que pueden ocurrir con las terapias anti CD19, ofreciendo una alternativa en una patología en la que las recaídas son frecuentes. Participaron 10 pacientes, nueve de ellos con enfermedad en recaída. Siete ya habían recibido terapia CAR-T anti-CD19 y seis habían sido trasplantados o estaban a la espera del procedimiento. Cabe destacar que, dentro de este estudio se incluyó a dos pacientes con síndrome de Down.
De los resultados del estudio se desprende que la respuesta a esta terapia fue mayor a la registrada con las CAR-T dirigidas sólo a CD19, que ya supuso un punto de inflexión en el tratamiento de la enfermedad, u otros esquemas terapéuticos. En concreto, de los 10 pacientes que formaron parte del estudio, ocho lograron una remisión completa de la enfermedad y la supervivencia global a 18 meses fue del 70%.
De los 10 participantes en el estudio, ocho alcanzaron la remisión completa y la supervivencia global a 18 meses fue del 70%
Proceso del estudio
La eficacia observada se debe a que la combinación en tándem de las CAR-T anti CD19/CD22 mostró una alta actividad citotóxica. De hecho, estas células CAR-T destruyeron en el marco del estudio más del 90% de las células objetivo, mientras que las células no modificadas no causaron lisis tumoral, lo que certifica la eficacia de este enfoque terapéutico. En modelos animales, las CAR-T dirigidas tanto a CD19 como a CD22, así como las que van hacia la combinación de ambas mostraron una reducción de las células tumorales y, además, el tratamiento se toleró bien.
Así, una vez mostrado el potencial de esta terapia en ratones, se realizó una selección de pacientes elegibles para recibir esta terapia en tándem. Tras evaluar a 14 pacientes, 10 fueron seleccionados y, el resto, no pudo ser incluido por motivos como la ausencia de blastos CD19 o CD22, un peor estado de salud en general, falta de espacio disponible para la producción del tratamiento o participación en otros estudios.
Todos los pacientes seleccionados para el estudio tenían un diagnóstico LLA-B en recaída, siendo varios refractarios tras múltiples líneas de tratamiento
De los 10 pacientes del estudio, todos ellos tenían un diagnóstico de LLA-B en recaída, padeciendo varios de ellos enfermedad refractaria tras múltiples líneas de tratamiento. Además, siete de los pacientes habían recibido terapia previa anti CD19 (tisagenlecleucel), recayendo tras algo más de siete meses. Los otros tres no fueron elegibles para este tratamiento y recibieron inmunoterapia con inotuzumab previamente, presentando esta cohorte una alta tasa de recaídas.
Tras realizar la linfoaféresis a estos pacientes, se personalizó la terapia puente ajustando las dosis de fludarabina y ciclofosfamida en cada caso, teniendo en cuenta las características del paciente y la toxicidad acumulada con tratamientos anteriores. Además, previamente a la infusión de la CAR-T con doble diana, se analizaron parámetros como la eficiencia de transducción de CAR y el inmunofenotipo, así como la expresión de PD-L1. Por otra parte, se realizaron ensayos de citotoxicidad y degranulación contra la línea celular SEM para ver la potencia de esta CAR-T.
En el día 28 tras la infusión, ocho de los pacientes estaban en remisión completa y uno de ellos alcanzó la enfermedad mínima residual
Así, en el día 28 tras la infusión ocho de los pacientes estaban en remisión completa y uno de ellos alcanzó la enfermedad mínima residual (EMR) y los pacientes mantuvieron también la aplasia de células B de la sangre periférica durante las primeras semanas después de la infusión. Por otra parte, uno de los pacientes que había tenido una recaída extramedular abdominal logró la remisión completa.
Un paciente del estudio falleció el día 26 tras la infusión como consecuencia de una neumonía, aunque los datos reflejaron que había obtenido también remisión completa y EMR positiva. Otro paciente murió y su deceso parece estar relacionado con una nueva recaída en la enfermedad.
En cuanto a los efectos adversos de esta estrategia terapéutica sobresalió el síndrome de liberación de citoquinas registrándose en ocho de los diez pacientes del estudio; además, de ellos, tres sufrieron síndrome de liberación de citoquinas de alto grado y los tres experimentaron también síndrome de neurotoxicidad asociado a células inmunoefectoras. Ambos se asociaron a niveles séricos más altos de citocinas proinflamatorias. Asimismo, se detectaron otras complicaciones, entre ellas síndrome hemofagocítico asociado a células inmunoefectoras, desencadenado por la infección de SARS-CoV-2. No obstante, en general, las toxicidades fueron poco frecuentes y manejables con el soporte clínico adecuado.
Seguimiento de los pacientes
De los ocho pacientes que lograron remisión completa, cinco recibieron un trasplante de progenitores hematopoyéticos en los 90 días posteriores a la infusión. Uno de ellos recayó a los 11 meses y falleció 10 meses después tras un ensayo fallido con otro tratamiento. Cuatro pacientes siguen en remisión completa tras un seguimiento medio de 16,5 meses.
Además, otros dos pacientes recayeron tras recibir esta CAR-T antiCD19/CD22, y recibieron trasplante de progenitores hematopoyéticos. Uno de ellos tuvo una recaída en el sistema nervioso central al mes, aunque alcanzó de nuevo la remisión al tratarse con quimioterapia sumada al trasplante de progenitores hematopoyéticos y, tras 51 meses de seguimiento sigue en remisión completa y con enfermedad mínima residual. Por otra parte, uno de los pacientes con síndrome de Down, recayó a los tres meses y al no responder a las reinfusiones, alcanzó la enfermedad mínima residual al administrarle inmunoterapia con inotuzumab y un segundo trasplante de progenitores hematopoyéticos, estando libre de enfermedad tras 21 meses de seguimiento.
Así, una vez evaluada la eficacia del tratamiento y su potencial en LLA-B, los autores del estudio determinan que los principales obstáculos a superar para maximizar el rendimiento de este enfoque terapéutico son la gestión de la terapia puente y la reducción de la carga tumoral antes de la infusión. También, entre las limitaciones del estudio se encuentra el tamaño muestral, debiendo aumentarse para certificar la eficacia de este enfoque terapéutico.
Cabe destacar que este proyecto ha contado con la financiación del Instituto de Salud Carlos III, la Fundación Cris Contra el Cáncer, la Consejería de Investigación de la Comunidad de Madrid, el Ministerio de Ciencia y los Fondos Europeos Next Generation.
