Redacción
Hasta ahora, los ensayos clínicos que han evaluado las células CAR-T contra el glioblastoma se han centrado en administrarlas después de la cirugía, considerada la primera intervención terapéutica. Un estudio internacional, desarrollado por un equipo de la Universidad de Ginebra y de los Hospitales Universitarios de Ginebra (Suiza), ha demostrado que administrar inmunoterapia celular antes de la cirugía para extirpar un glioblastoma, uno de los tumores cerebrales más letales, puede ser significativamente más eficaz que hacerlo después de la intervención.
En su investigación, publicada en la revista Nature Communications, se optó por administrar a ratones células inmunitarias modificadas en laboratorio antes de la cirugía, en lugar de después, y ha logrado un control duradero del tumor. “Sin embargo, la propia cirugía no es un proceso neutro, ni para el sistema inmunitario ni para el microambiente tumoral, que tratará de defender al tumor frente a esta agresión”, ha explicado Denis Migliorini, profesor asociado del Departamento de Medicina y del Centro de Investigación Traslacional en Oncohematología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Ginebra, quien ha dirigido la investigación.
Los resultados de la investigación apuntan a que administrar células CAR-T antes de la cirugía de glioblastoma puede ser significativamente más eficaz que después
El equipo se centró en investigar si administrar las células CAR-T antes de la cirugía modificaba la eficacia del tratamiento y si podían identificar los marcadores más eficaces de inmunosupresión. “Este ensayo tiene como objetivo principal demostrar la seguridad de las células CAR-T después de la cirugía y la radioquimioterapia. A partir de nuestros datos, podremos modificar posteriormente el protocolo para incluir un ensayo en el que los tratamientos con células CAR-T se administren antes de la cirugía”, ha finalizado Migliorini.
Utilizando dos modelos de ratón que reproducen de cerca la enfermedad humana, los científicos analizaron los mecanismos inmunitarios que actúan en el microambiente tumoral con y sin cirugía, así como su impacto en la reaparición del tumor. Según Martin Pédard, investigador sénior y asistente de docencia en el equipo de Denis Migliorini, “el mecanismo de reparación tisular que se activa después de la cirugía provoca una sobreexpresión de la proteína TREM2, un marcador de los macrófagos inmunosupresores que está muy presente en el microambiente tumoral. Esta proteína refleja su nivel de actividad y su capacidad para frenar la respuesta inmunitaria antitumoral”.
Las pruebas mostraron que TREM2, que ya está sobreexpresada en el tumor antes de la cirugía, “aumenta todavía más como respuesta a la herida provocada por la intervención y desencadena una respuesta masiva de los macrófagos que neutraliza a las células inmunitarias encargadas de combatir el cáncer”, ha añadido Pédard.
Las células inmunitarias modificadas consiguieron neutralizar los macrófagos que suprimen la respuesta inmunitaria
Ante esta situación, el equipo se planteó si administrar las células CAR-T antes de la cirugía, en lugar de después, podría ayudar a evitar este entorno hostil que se genera tras la intervención. Para comprobarlo, los investigadores desarrollaron también células CAR-T específicamente dirigidas contra TREM2 y las depositaron directamente en la cavidad quirúrgica durante la operación en un modelo de ratón. Combinadas con otro tipo de células CAR-T dirigidas contra las células tumorales mediante el marcador específico GD2, estas células fueron capaces de neutralizar los macrófagos que suprimen la respuesta inmunitaria.
Cuando se administraron antes de la cirugía, las células CAR-T dirigidas contra GD2 conservaron su capacidad para atacar el tumor y lograron un control de la enfermedad mucho mayor. Combinadas con las células CAR-T dirigidas contra TREM2 y administradas en la cavidad donde se había extirpado el tumor, prolongaron aún más la supervivencia. “Las células CAR-T desplazan el tumor hacia un entorno más favorable para la respuesta inmunitaria, con una mayor presencia de moléculas que promueven la inflamación y la muerte de las células tumorales”, ha explicado Migliorini.
Posteriormente, el equipo confirmó estas observaciones en tejido humano. Gracias a una plataforma desarrollada junto con los servicios de neurocirugía y neuropatología de los Hospitales Universitarios de Ginebra, los investigadores pudieron cultivar muestras tumorales obtenidas directamente en el quirófano y reproducir en este tejido el efecto observado en los ratones. El equipo de Ginebra tiene previsto iniciar el próximo año un primer ensayo de fase 1 en humanos con pacientes recién diagnosticados.
