Redacción
Un equipo internacional liderado por investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III (CNIC) ha identificado un mecanismo de degradación de proteínas implicado en una forma hereditaria de taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica (CPVT). Además, el trabajo muestra que la inhibición de la calpaína reduce la aparición de arritmias ventriculares en un modelo experimental.
El estudio, publicado en Circulation Research, se ha realizado en colaboración con la Universidad de Pavía y el Irccs Istituti Clinici Scientifici Maugeri, en Italia. También han participado investigadores del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Cardiovasculares (Cibercv).
La CPVT es una enfermedad arrítmica hereditaria que afecta principalmente a niños y adultos jóvenes. Puede provocar arritmias potencialmente mortales, pérdida de conocimiento e incluso muerte súbita. Las arritmias aparecen con frecuencia durante el ejercicio o en situaciones de estrés emocional, cuando aumenta la actividad del corazón.
La inhibición de la calpaína recuperó proteínas esenciales para regular el calcio y redujo las arritmias ventriculares en ratones
El estudio está liderado por el grupo del Dr. Enrique Lara-Pezzi, jefe del grupo de Regulación Molecular de la Insuficiencia Cardiaca del CNIC. Ha contado con la colaboración de la Dra. Silvia G. Priori, del Irccs Istituti Clinici Scientifici Maugeri y la Universidad de Pavía.
Los investigadores analizaron una forma de CPVT causada por una mutación en el gen que codifica la calsecuestrina. Esta proteína ayuda a controlar el calcio dentro de las células del corazón. El calcio resulta esencial para que el corazón se contraiga de forma coordinada con cada latido. Las alteraciones en su regulación pueden desencadenar ritmos cardiacos anormales.
Mediante técnicas de proteómica, modelos experimentales y estudios celulares y bioquímicos, el equipo comprobó que el problema va más allá de la alteración inicial del manejo del calcio. Esta anomalía, explica el Dr. Lara-Pezzi, «activa diferentes mecanismos celulares de degradación que reducen los niveles de proteínas esenciales del complejo molecular encargado de regular la liberación de calcio dentro de los cardiomiocitos».
Entre esos mecanismos destaca la calpaína, una enzima cuya actividad depende del calcio. Los investigadores observaron que su actividad estaba aumentada en los animales con la mutación. También comprobaron que la triadina, una proteína implicada en la estabilidad de la maquinaria de liberación de calcio, es una diana directa de la calpaína.
Los resultados muestran además una secuencia de acontecimientos hasta ahora desconocida. La degradación de la triadina precede a la pérdida de la calsecuestrina mutada y contribuye a su desestabilización.
Los resultados son preclínicos y serán necesarios más estudios antes de plantear su traslado a la práctica clínica
Uno de los principales hallazgos se produjo al bloquear farmacológicamente la calpaína. El tratamiento permitió recuperar varias proteínas de esta maquinaria, mejoró el manejo del calcio en las células cardiacas y redujo las arritmias ventriculares en ratones con la enfermedad.
La Dra. Laura Ramos-Hernández, primera autora del estudio e investigadora del CNIC, destaca la relevancia de estos resultados. «Nuestros resultados identifican la degradación de proteínas como un mecanismo importante que contribuye al desarrollo de esta forma de CPVT y muestran que la calpaína puede representar una nueva diana terapéutica», señala.
Los investigadores advierten, sin embargo, de que se trata de resultados preclínicos. Será necesario determinar si este mecanismo de degradación mediado por calpaína también está presente en otras formas de CPVT y en otras enfermedades cardiacas. Además, deberán realizarse estudios adicionales antes de plantear su posible traslado a la práctica clínica.
