Redacción
El trastuzumab deruxtecan (T-DXd), un conjugado anticuerpo-fármaco (ADC) dirigido a HER2, demostró previamente una mejora en la supervivencia libre de progresión (PFS) y la supervivencia global (SO) en comparación con la quimioterapia en el estudio de fase III Destiny-Breast04 sobre cáncer de mama metastásico HER2-bajo. Sin embargo, estos resultados positivos no parecen trasladarse al entorno temprano del cáncer de mama, según los resultados finales del estudio Talent iniciado por investigadores de fase II que evaluó la T-DXd neoadyuvante, con o sin terapia endocrina, en cáncer de mama temprano con receptores hormonales (HR) positivos y HER2 bajo.
Los resultados muestran que se reportaron bajas tasas de respuesta completa patológica (pCR) en 132 pacientes: 7% con T-DXd sola (brazo A), 3% con T-DXd combinada con anastrozol (brazo B) y 9% con T-DXd seguida de quimioterapia (brazo C). Por su parte, las tasas combinadas de respuesta patológica completa y respuesta casi completa, definidas como una carga residual de cáncer (RCB) de 0 o 1, fueron del 16%, 17% y 17%, respectivamente.
Uno de los aspectos destacados del estudio es la relación entre la duración del tratamiento y la respuesta patológica. «Ninguna de las PCR se observó tras 6 ciclos de tratamiento; todo ocurrió tras 8 ciclos», señala el profesor Peter Dubsky, del Centro de Cáncer de Mama de Suiza Central y la Universidad de Lucerna (Suiza). El estudio anterior ABCSG 34 sobre cáncer de mama temprano con HER2 negativo, que reportó una tasa de CCR 0/1 de ~13% solo con letrozol en pacientes con cáncer de mama HR-positivo, contextualiza los hallazgos actuales.
La respuesta patológica completa solo se observó después de ocho ciclos de tratamiento, según los resultados presentados en el Congreso ESMO 2026
«Talent no fue diseñado para comparar formalmente los brazos de tratamiento. Posteriormente se añadió el brazo C, lo que resultó en claros desequilibrios en las características basales entre grupos, y no hubo control por quimioterapia. También debemos tener en cuenta que la enfermedad HR positiva es muy difícil de tratar con quimioterapia, por lo que el listón está muy alto», advierte.
La quimioterapia no es una combinación típica de terapia endocrina en cáncer de mama temprano y puede parecer contraintuitivo añadir un ADC al anastrozol. Sin embargo, existe diafonía entre las vías del estrógeno y HER2, por lo que la activación del receptor de estrógeno puede reducir la señalización de HER2, y la disminución de estrógenos puede aumentar la HER2.
«Los efectos antiestrogénicos del letrozol podrían aumentar potencialmente los niveles de HER2, proporcionando la justificación para la selección de T-DXd», sugiere. En el estudio, los niveles de HER2 disminuyeron significativamente con el tiempo tras el tratamiento con T-DXd, pero los niveles al inicio y al ciclo 2 fueron más altos en pacientes con RCB0 en comparación con RCB1/2/3, lo que sugiere que un HER2 basal más alto podría estar potencialmente asociado con la pCR. La proteína Trop2 se mantuvo al mismo nivel durante todo el proceso. «Esto proporciona una visión de la dinámica posterior al tratamiento a lo largo del tiempo y podría ayudar a definir un subconjunto de pacientes con mayor probabilidad de responder a la terapia dirigida por HER2″, observa el profesor Dubsky.
Las tasas de respuesta objetiva alcanzaron el 62%, 66% y 72% en los tres brazos del estudio, respectivamente, pese a las bajas tasas de respuesta patológica completa
Aunque las tasas de respuesta patológica completa fueron reducidas, el ensayo Talent registró tasas de respuesta objetiva del 62%, 66% y 72% en los brazos A, B y C, respectivamente. En cuanto al perfil de seguridad, las náuseas y la fatiga fueron los acontecimientos adversos más frecuentes en los tres grupos de tratamiento. Además, se notificaron tres casos de enfermedad pulmonar intersticial de grado 2 relacionada con el tratamiento en los brazos B y C.
Los acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento provocaron su suspensión en 10 pacientes: dos en el brazo de T-DXd en monoterapia, tres en el grupo combinado con anastrozol y cinco en el grupo tratado con T-DXd seguido de quimioterapia. Asimismo, se notificó un fallecimiento en el brazo de T-DXd en monoterapia.
«Desde la perspectiva del paciente, sería útil ver datos sobre los resultados quirúrgicos. Por ejemplo, ¿cuántas pacientes con una mastectomía planificada pudieron en cambio someterse a una terapia conservadora de mama o tuvieron preservación axilar en lugar de disección axilar?», señala Dubsky.
Esta cuestión adquiere especial relevancia a la luz de una cohorte de pacientes tratadas en el Memorial Sloan Kettering Cancer Center, en la que la respuesta patológica completa no fue un requisito indispensable para la conservación mamaria. En ese estudio, aproximadamente dos tercios de las pacientes con respuesta objetiva al tratamiento neoadyuvante pudieron someterse a cirugía conservadora de mama en lugar de la mastectomía inicialmente planificada, pese a registrar tasas de respuesta patológica completa similares a las observadas en Talent.
Los niveles de HER2 disminuyeron significativamente durante el tratamiento con trastuzumab deruxtecan, mientras que la expresión de TROP2 se mantuvo estable
Los resultados de Talent se enmarcan en el creciente interés por explorar el papel de los conjugados anticuerpo-fármaco en el tratamiento del cáncer de mama temprano, especialmente en pacientes con tumores HR positivos y baja expresión de HER2. Entre los estudios en marcha destaca Sascia, que evalúa sacituzumab govitecan frente al tratamiento elegido por el investigador en más de 1.300 pacientes con cáncer de mama temprano HER2 negativo y alto riesgo de recaída tras haber recibido quimioterapia neoadyuvante. La población del estudio incluye pacientes con tumores HR positivos. Por su parte, la plataforma de investigación I-Spy2.2 también está explorando nuevas estrategias neoadyuvantes basadas en ADC, entre ellas datopotamab deruxtecan, en distintos subgrupos de cáncer de mama.
