Nieves Sebastián Mongares
Los resultados a seis años del ensayo clínico Natalee, presentados en el Congreso de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) que finaliza este martes, reflejan la persistencia del beneficio del tratamiento con ribociclib en pacientes con cáncer de mama precoz con receptores hormonales positivos y HER2 negativo (RH+/HER2−). El Dr. Dennis Slamon, investigador principal del estudio y jefe de la División de Hematología y Oncología de la Universidad de California en Los Ángeles (UCLA), analiza la relevancia clínica de estos resultados, incluido el análisis descriptivo de supervivencia global, la durabilidad del beneficio y los desafíos pendientes en este subtipo de la enfermedad.
Los resultados a seis años del ensayo Natalee muestran una reducción del 19,1% en el riesgo de muerte con ribociclib asociado a hormonoterapia. ¿Cuál es la relevancia clínica de este avance y cómo podría modificar el abordaje del cáncer de mama precoz con receptores hormonales positivos y HER2 negativo (RH+/HER2−)?
Estamos muy satisfechos con los resultados y con su evolución a lo largo del seguimiento, especialmente al compararlos con los obtenidos con otros tratamientos disponibles. A los seis años, observamos un beneficio absoluto de 2,1 puntos porcentuales en supervivencia global; además, en el análisis realizado a los cinco años, es decir, 12 meses antes, esa diferencia era de 1,2 puntos porcentuales. Por tanto, el beneficio ha aumentado durante ese periodo y las curvas de supervivencia sugieren que podrían continuar separándose.
Este ha sido el análisis final preespecificado, aunque probablemente la compañía continuará realizando análisis adicionales durante los próximos tres o cuatro años para disponer de datos de supervivencia con un seguimiento aún más prolongado.
“El efecto del tratamiento parece mantenerse en el tiempo y su magnitud continúa aumentando; confiamos en que esta tendencia también se mantenga en términos de supervivencia global”
Además, las curvas de supervivencia libre de enfermedad invasiva, que constituye la variable principal de valoración del estudio, también han continuado separándose a los seis años. Y lo estamos observando cuando han transcurrido más de tres años desde que las pacientes finalizaron el tratamiento con ribociclib.
Por tanto, el efecto del tratamiento parece mantenerse en el tiempo y su magnitud continúa aumentando. Confiamos en que esta tendencia también se mantenga en términos de supervivencia global. Los resultados que estamos observando son muy alentadores y considero que tienen una relevancia clínica importante, con implicaciones directas para el tratamiento de las pacientes con cáncer de mama RH+/HER2−.
El beneficio en supervivencia libre de enfermedad invasiva continúa aumentando incluso varios años después de finalizar el tratamiento. ¿Cómo interpreta estos hallazgos en relación con la eficacia a largo plazo de ribociclib y su capacidad para prevenir las recaídas?
Es un hallazgo muy alentador y creo que es coherente con lo que esperábamos a partir de los datos preclínicos. El mecanismo de acción del fármaco consiste en inducir la detención del ciclo celular de las células tumorales, impidiendo que continúen dividiéndose. El objetivo es mantenerlas en ese estado de detención durante un periodo prolongado.
En Natalee administramos el inhibidor de CDK4/6 durante tres años. El fundamento biológico de esta estrategia era mantener al mayor número posible de células tumorales en un estado de detención del ciclo celular, con el propósito de inducir senescencia celular. La senescencia implica un estado de detención irreversible de la proliferación y, según la hipótesis que planteamos, estas células acabarían muriendo.
Por eso, observar que el efecto del tratamiento se prolonga en el tiempo resulta especialmente alentador. Lo mismo ocurre con los resultados de supervivencia libre de enfermedad invasiva.
Las curvas de supervivencia libre de enfermedad invasiva también muestran una evolución favorable, con una separación progresiva entre ambos grupos y una reducción relativa del riesgo que se mantiene en el tiempo
El hecho de que las curvas continúen separándose respalda nuestra hipótesis de que mantener una mayor proporción de células tumorales en un estado de senescencia puede traducirse en un beneficio clínico sostenido. En conjunto, son resultados muy prometedores.
Asimismo, se ha observado una reducción cercana al 30% en el riesgo relativo de muerte por cáncer de mama, además de una disminución de las recaídas metastásicas. ¿Cómo definiría la importancia de estos datos en el manejo de la enfermedad?
Estos hallazgos refuerzan nuestra confianza en que estamos observando un efecto biológico real y relevante. Y cuando hablo de relevancia me refiero específicamente a su importancia clínica, es decir, a que el efecto observado tiene consecuencias significativas para las pacientes. Como he señalado, el hecho de que las curvas de supervivencia continúen separándose es alentador, y un seguimiento más prolongado del estudio nos permitirá conocer mejor la evolución de este beneficio.
Si comparamos los resultados de Natalee con los del ensayo monarchE, en el que se evaluó otro inhibidor de CDK4/6, abemaciclib, observamos que, en el mismo momento de seguimiento, a los seis años, el beneficio absoluto comunicado con abemaciclib fue de 1,3 puntos porcentuales. En Natalee estamos observando una diferencia absoluta de 2,1 puntos porcentuales a los seis años, con curvas que continúan separándose. Cabe destacar que Natalee incluyó una población de pacientes más amplia, que comprendía no solo pacientes con alto riesgo de recaída, sino también pacientes con riesgo intermedio. A pesar de ello, observamos esa mayor diferencia absoluta. Se trata de un resultado muy alentador que sugiere que el impacto clínico del tratamiento puede ser importante.
“Los datos de Natalee no han identificado nuevas señales ni problemas de seguridad a largo plazo”
La incorporación de nuevos tratamientos en estadios precoces de la enfermedad plantea el reto de equilibrar eficacia, toxicidad y calidad de vida en pacientes que podrían estar ya curadas. ¿Qué conclusiones pueden extraerse sobre el perfil de seguridad de ribociclib tras seis años de seguimiento y qué deberían tener en cuenta los profesionales sanitarios?
Los datos de Natalee no han identificado nuevas señales de seguridad ni problemas de seguridad a largo plazo. No hemos observado hallazgos adicionales respecto al perfil de seguridad que ya conocíamos: no se han detectado nuevas señales relacionadas con acontecimientos adversos cardiacos, toxicidad hematológica o mielosupresión, incluida la disminución del recuento de leucocitos, ni un incremento de las infecciones. Tampoco han aparecido otros problemas de seguridad que no se hubieran identificado previamente. Por otra parte, es importante recordar que las pacientes llevan ya más de tres años sin recibir ribociclib.
Por tanto, durante este seguimiento prolongado no han surgido nuevas señales de seguridad a largo plazo que modifiquen el perfil previamente descrito y comunicado cuando presentamos por primera vez los resultados de Natalee, hace algo más de dos años.
En conjunto, ¿qué implicaciones tienen estos resultados tanto para las pacientes con cáncer de mama precoz como para los profesionales sanitarios?
Considero que los datos respaldan las conclusiones que estamos comunicando: a los seis años de seguimiento, observamos una reducción relativa de aproximadamente el 30 % en el riesgo de muerte por cáncer de mama. Como ya he comentado, me resulta especialmente alentador comprobar que las curvas de supervivencia continúan separándose conforme aumenta el tiempo de seguimiento. Por eso, tengo mucho interés en conocer los resultados a más largo plazo, que se van a seguir evaluando.
“Las curvas de supervivencia libre de enfermedad invasiva presentan una buena evolución similar y que la reducción relativa del riesgo se mantiene en el tiempo”
También es positivo observar que las curvas de supervivencia libre de enfermedad invasiva presentan una evolución similar y que la reducción relativa del riesgo se mantiene a lo largo del tiempo. Estos resultados son coherentes, además, con los observados en otras variables de valoración, como la supervivencia libre de enfermedad a distancia y la supervivencia libre de recaída.
Todos los indicadores apuntan en la misma dirección y respaldan la existencia de un beneficio clínicamente relevante para las pacientes con cáncer de mama con receptores hormonales positivos y HER2 negativo.
España ha desempeñado un papel destacado en este estudio, con 761 pacientes incluidas en 47 hospitales gracias a la participación del grupo español Geicam. ¿Cómo valora la contribución de la investigación clínica española a este ensayo internacional y qué importancia tiene la colaboración entre grupos cooperativos para avanzar en el tratamiento del cáncer de mama?
El grupo español ha desempeñado un papel muy importante en el ensayo Natalee. Bajo el liderazgo del Dr. Miguel Martín, Geicam tuvo una participación especialmente relevante en el estudio y contribuyó al reclutamiento de un número considerable de pacientes. Además, nuestra colaboración con el grupo se remonta a muchos años atrás. Los investigadores españoles han participado en el desarrollo y la evaluación clínica de numerosos tratamientos innovadores.
La inhibición de CDK4/6 con ribociclib constituye el ejemplo más reciente, pero también desempeñaron un papel fundamental en nuestros primeros estudios con trastuzumab, conocido comercialmente como Herceptin.
En este sentido, los investigadores españoles han demostrado una gran capacidad de anticipación y una clara apuesta por la innovación, contribuyendo de manera decisiva a importantes avances terapéuticos en el cáncer de mama.
“Un gran reto será determinar cómo podemos utilizar ribociclib en combinación con nuevos agentes terapéuticos que se están incorporando al tratamiento del cáncer de mama”
A la luz de estos resultados, ¿cuáles considera que son los principales retos futuros en el tratamiento del cáncer de mama precoz RH+/HER2−? ¿Qué papel podrían desempeñar los biomarcadores y las estrategias de medicina de precisión para identificar a las pacientes con mayor probabilidad de beneficiarse de una intensificación terapéutica?
Es una excelente pregunta. Actualmente hay numerosos estudios en marcha dirigidos a identificar biomarcadores que permitan seleccionar con mayor precisión a las pacientes con más probabilidades de beneficiarse del tratamiento, de manera que podamos dirigir estas estrategias terapéuticas específicamente a quienes más las necesitan.
Hasta el momento no hemos identificado un biomarcador que permita discriminar de forma clara qué pacientes obtendrán un mayor beneficio. Sin embargo, seguimos investigando en esta dirección y es una línea de trabajo que tendrá continuidad.
El otro gran reto será determinar cómo podemos utilizar un fármaco como ribociclib en combinación con algunos de los nuevos agentes terapéuticos que se están incorporando al tratamiento del cáncer de mama.
Creo que el futuro pasará por estrategias de combinación que permitan actuar simultáneamente sobre distintas dianas y vías de señalización molecular, con una inhibición más precisa de los mecanismos implicados en la proliferación y la supervivencia tumoral.
Ribociclib ha demostrado resultados muy eficaces mediante la inhibición de la vía reguladora del ciclo celular en la que intervienen CDK4/6, la proteína del retinoblastoma (Rb) y la ciclina D.
La siguiente cuestión será determinar cómo combinarlo de manera óptima con otras terapias disponibles o en desarrollo.
