Redacción
Un estudio liderado por el Grupo de Ciclo Celular y Cáncer del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO) ha identificado una vulnerabilidad clave en el cáncer de hígado que podría orientar el diseño de nuevas terapias. El trabajo, publicado en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), demuestra que algunas células tumorales dependen de la acción conjunta de dos proteínas, CDK16 y CDK18, para reparar su ADN y continuar multiplicándose. Al desactivar ambas de forma simultánea, los daños se acumulan de manera irreversible y las células pierden su capacidad de supervivencia.
Un estudio liderado por el Grupo de Ciclo Celular y Cáncer del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO) ha identificado una vulnerabilidad clave en el cáncer de hígado que podría orientar el diseño de nuevas terapias. El trabajo, publicado en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), demuestra que algunas células tumorales dependen de la acción conjunta de dos proteínas, CDK16 y CDK18, para reparar su ADN y continuar multiplicándose. Al desactivar ambas de forma simultánea, los daños se acumulan de manera irreversible y las células pierden su capacidad de supervivencia.
La investigación ha estado encabezada por el Dr. Marcos Malumbres, profesor ICREA, jefe del Grupo de Ciclo Celular y Cáncer y director del Programa de Oncología de Sistemas del VHIO, centrándose específicamente en el carcinoma hepatocelular, el tumor primario de hígado más frecuente en adultos.
Esta investigación identifica una vulnerabilidad clave en el cáncer de hígado: las proteínas CDK16 y CDK18 se compensan entre sí, pero su inactivación simultánea provoca la muerte de las células tumorales
“Aunque existen tratamientos que pueden controlar la enfermedad y prolongar la supervivencia, las formas avanzadas siguen planteando importantes dificultades. Identificar nuevas dependencias de las células tumorales permite buscar tratamientos que actúen sobre mecanismos diferentes de los abordados por las terapias actuales”, señala el Dr. Malumbres. “Para desarrollar nuevas terapias necesitamos entender qué permite a una célula tumoral seguir viva a pesar de los daños que acumula. En este trabajo hemos identificado dos proteínas que se respaldan mutuamente. Al eliminar las dos, dejamos al tumor sin un apoyo importante para reparar su material genético”, añade.
Una vía de escape que ocultaba la vulnerabilidad
Las quinasas dependientes de ciclina (CDK) conforman una familia de proteínas encargadas de regular distintas actividades celulares. Ciertos miembros de este grupo son ampliamente conocidos por su papel en la división celular tumoral; de hecho, los inhibidores de CDK4 y CDK6 ya forman parte del tratamiento estándar frente al cáncer de mama hormonopositivo avanzado. Sin embargo, las funciones de otros componentes de la familia, como CDK16 y CDK18, permanecían hasta ahora inexploradas.
Durante la investigación, el equipo observó que eliminar de forma aislada una de estas proteínas tenía efectos muy limitados sobre las células del cáncer de hígado. «La explicación era su capacidad de compensación: cuando faltaba una, la otra podía mantener funciones necesarias para la supervivencia celular. Al desactivar ambas, esa protección se perdía y aparecían defectos persistentes en la reparación del ADN», detalla Diego Martínez-Alonso, investigador postdoctoral del Grupo de Ciclo Celular y Cáncer del VHIO y primer autor del estudio.
Este hallazgo arroja luz sobre por qué determinadas vulnerabilidades oncológicas pasan desapercibidas en la investigación biomédica. Muchos estudios analizan posibles dianas terapéuticas eliminando genes de uno en uno, un enfoque que puede pasar por alto una dependencia si una segunda proteína asume la función del gen suprimido. «Si estudiamos estas proteínas por separado, podemos concluir que tienen poco interés terapéutico», puntualiza Malumbres. «Al analizarlas juntas aparece una dependencia que estaba oculta. Este es un concepto muy importante en terapia del cáncer y nos anima a buscar otras vulnerabilidades que protegen a las células tumorales mediante mecanismos de compensación».
Al analizar estas proteínas juntas aparece una dependencia que estaba oculta, demostrando que muchas debilidades del cáncer pasan desapercibidas si estudiamos los genes de uno en uno
El acceso al núcleo, un punto débil del carcinoma hepatocelular
El estudio también detalla parte del mecanismo subyacente que sostiene esta dependencia. El material genético se encuentra albergado en el núcleo celular, protegido por una envoltura que regula el intercambio molecular con el resto de la célula a través de estructuras denominadas poros nucleares, los cuales operan a modo de puertas de acceso.
Los investigadores descubrieron que CDK16 y CDK18 modifican componentes específicos de dichos poros. Estas modificaciones facilitan que las proteínas reparadoras del ADN se concentren de forma adecuada en el núcleo, dirigiéndose exactamente a los puntos donde es necesario solucionar las lesiones del material genético.
Cuando se suprimen tanto CDK16 como CDK18, este proceso de transporte y concentración se descompensa. Como resultado, las células tumorales acumulan daños que no logran resolver eficazmente, frenan su proliferación y acaban muriendo. De este modo, el trabajo conecta la dinámica de las puertas del núcleo con un proceso indispensable para la supervivencia del cáncer: la capacidad de mantener su ADN reparable.
Desde una perspectiva clínica y traslacional, esta conexión representa una oportunidad estratégica. Interferir en los mecanismos que permiten al tumor tolerar el daño genético abre la puerta a transformar una necesidad vital de las células cancerosas en su principal punto débil.
Al desactivar simultáneamente CDK16 y CDK18, dejamos al tumor sin el apoyo necesario para reparar su material genético, provocando su muerte
«El objetivo ahora es transformar esta vulnerabilidad en una estrategia farmacológica y determinar qué tumores podrían beneficiarse más», concluye el Dr. Malumbres. «Los resultados ofrecen una base sólida para avanzar, pero necesitamos desarrollar mejores inhibidores y evaluar su eficacia y seguridad antes de plantear su aplicación clínica».
Recientemente, esta línea de investigación ha recibido apoyo económico a través de la convocatoria CaixaImpulse de la Fundació ”la Caixa” para proyectos de innovación en salud correspondientes a 2026.
