Dres. Pablo Mir, Diego Santos, Javier Pagorabarraga e Isabel Paredes. Neurólogos. Grupo de Estudio de Trastornos del Movimiento de la Sociedad Española de Neurología.
La enfermedad de Parkinson constituye la segunda enfermedad neurodegenerativa más frecuente por detrás del Alzheimer. Su prevalencia es de unos 150 a 200 casos por 100.000 habitantes y estudios epidemiológicos recientes prevén un incremento de su incidencia y prevalencia en los próximos años. A eso se suma que es un trastorno degenerativo que provoca una gran discapacidad en el paciente y sobrecarga en el cuidador y secundariamente a todo esto un gran coste económico. Por todo ello es fundamental la investigación en esta patología. Aunque no hay una cura si hay muchas terapias con efecto sintomático que pueden mejorar la calidad de vida y autonomía del paciente e importantes avances se están produciendo en diferentes campos como la neuroimagen o genética entre otros.
Pero a pesar de los esfuerzos, la realidad es que a día de hoy seguimos sin disponer de un marcador diagnóstico y de progresión de enfermedad. Estas son dos de las líneas de investigación más importantes. Por una parte, identificar un biomarcador diagnóstico que permita hacer un diagnóstico mucho más precoz. Se sabe que algunos síntomas como la depresión, la hiposmia, el estreñimiento o el trastorno de sueño REM pueden preceder en años a los síntomas motores y algunos estudios como el PARS Study (Parkinson´s Associated Risk Study; www.parsinfosource.com), PREDICT-PD (www.predictpd.blogspot.com.es) o PRIPS Study (Prospective evaluation of Risk factors for Idiopathic Parkinson´s Syndrome) se centran en esto.
A día de hoy seguimos sin disponer de un marcador diagnóstico y de progresión de enfermedad de Parkinson. Estas son dos de las líneas de investigación más importantes
Por otra parte y teniendo en cuenta la gran variabilidad en cuanto a la progresión de la enfermedad de unos pacientes a otros, es necesario identificar marcadores de progresión que permitan predecir cuál va a ser la evolución de un paciente y conocer el riesgo de desarrollar determinadas complicaciones. Ya se discute que es posible que no haya un marcador único sino que la suma de distintos biomarcadores es lo que permitiría estratificar el riesgo evolutivo.
Aquí también hay diferentes estudios en marcha como el PPMI (Parkinson´s Progression Markers Initiative; www.ppmi-info.org), Arizona Parkinson´s Disease Center Project (www.mayo.edu/research/labs/parkinsons), Parkinson´s Outcomes Project (www.parkinson.org/research/Parkinsons-Outcomes-Project), y un estudio español, COPPADIS-2015 (COhort of Patients with PArkinson´s DIsease in Spain, 2015; http://www.curemoselparkinson.org/investigacion/coppadis/), en el que participan investigadores de 35 centros hospitalarios de nuestro país siguiendo a una cohorte de casi 700 pacientes con Párkinson.
También se está avanzado mucho en el conocimiento etiopatogénico de la enfermedad y cada vez se conocen más mutaciones genéticas y alteraciones moleculares ligadas al acúmulo de alfa-sinucleína y la formación de cuerpos de Lewy, el marcador patológico característico de la enfermedad de Parkinson. Igualmente, estudios neurofisiológicos y de neuroimagen estructural y funcional permiten cada vez mejor conocer que áreas del cerebro de los pacientes están alteradas cuando aparecen complicaciones como la demencia, el trastorno de control de impulsos o la psicosis, entra otras. La edad es otro factor muy ligado al desarrollo de enfermedad de Parkinson y otras enfermedades neurodegenerarivas, y hay estudios de interés como el PROPAG-AGEING (https://www.propag-ageing.eu/).
También se está avanzado mucho en el conocimiento etiopatogénico de la enfermedad
Por otra parte, es importante recalcar que hay mucha investigación también en cuanto a fármacos y otras terapias en la enfermedad de Parkinson. Respecto a las terapias con un fin curativo, debemos considerar la inmunoterapia activa (vacunas; PD01A y PD03A) y pasiva (anticuerpos monoclonales; BIIB054, PRX002, MEDI1341, Lu AF82422), moduladores de la agregación de alfa-sinucleína (NPT200-11, NPT088), fármacos que actúan a nivel de la glucocerebrosidasa (ambroxol y venglustat) o LRRK2 (DNL201), o algunos con otras indicaciones que se están ensayando en Parkinson por tener un potencial efecto neuroprotector actuando sobre diferentes mecanismos de acción como israpidina, inosina, ácido ursodesoxicólico, deferiprona, exenatida, lixisenatida, nilotonib, estatinas o beta-2 agonistas.
En cuanto a las terapias sintomáticas cabe destacar nuevas formulaciones orales de levodopa (IPX066, V1512, DM-1992), levodopa inhalada (CVT-301), levodopa subcutánea (ND0612), apomorfina sublingual (APL-130277), amantadina retardada (ADS-5102), procinéticos intestinales (camicinal y DA-9701), fármacos para la demencia-Parkinson (syn120, Ly3154207, ceftriaxona), demencia con cuerpos de Lewy (intepirdina RVT-101, E2027, HTL0018318) o psicosis (pimavanserina y nelotanserina). A esto hay que sumar grandes avances en la cirugía (estimulación cerebral profunda, radiofrecuencia, FUS, knife) y otras terapias como la terapia génica, celular, HIFU (high intensity focused ultrasound), LIFU (low intensity focused ultrasound), estimulación magnética transcraneal, o estimulación calórica vestibular. Relacionado con esto último, una noticia de interés reciente fue que se llevó a cabo con éxito en Japón en octubre del año pasado el primer primer implante de células madre “reprogramadas” para producir dopamina en el cerebro de un paciente con enfermedad de Parkinson obtenidas de células de la piel de un donante anónimo.
Además del Parkinson, también hay otros trastornos del movimiento que aunque menos frecuentes pueden resultar muy complejos
Pero además de la enfermedad de Parkinson, también hay otros muchos trastornos del movimiento que aunque son menos frecuentes pueden resultar muy complejos y sobre los que también se están produciendo avances, como la enfermedad de Huntington y otras coreas, las ataxias o las distonías. En relación a los pacientes afectos de corea, los avances más significativos han tenido lugar en el ámbito de la genética. Por ejemplo, en el año 2018 se publicaron los resultados del primer estudio en humanos con terapia experimental con oligonucleótidos antisentido encaminada a modificar la enfermedad de Huntington.
El fármaco IONIS-HTTRx administrado via intratecal fue bien tolerado en el grupo de pacientes con enfermedad de Huntington que participaron en el ensayo clínico. Además se constató un descenso significativo de la proteína mutada en esta enfermedad (Huntingtina) en el líquido cefalorraquídeo de los pacientes que recibieron el fármaco. Aunque estos estudios se encuentran aún en fases tempranas, los resultados son prometedores y suponen un progreso importante en la búsqueda de dianas terapéuticas para esta enfermedad.
Las ataxias son trastornos neurológicos que producen problemas de equilibrio y de la marcha, y que a menudo asocian problemas para hablar y en los movimientos oculares. Muchas de ellas son hereditarias y aunque individualmente pertenecen al grupo considerado enfermedades raras, en su conjunto representan un grupo prevalente de enfermedades neurodegenerativas con un impacto socioeconómico importante. En los últimos años, con el uso de técnicas de secuenciación masiva del ADN, se ha producido un avance importante en el diagnóstico genético de este grupo de enfermedades, que a su vez ha ayudado a entender nuevos mecanismos de la enfermedad.
Las técnicas de secuenciación masiva del ADN han permitido un avance importante en el diagnóstico genético de las ataxias
En relación al tratamiento, varios estudios han mostrado resultados prometedores en modelos celulares y animales, aunque desafortunadamente aún no se han podido trasladar en resultados concluyentes en ensayos clínicos en humanos. Sin embargo, el desarrollo de terapias génicas emergentes para enfermedades neurogenéticas, como por ejemplo la terapia con nucleótidos antisentido, entre otras, ofrecen esperanza para el tratamientos efectivo de algunos tipos de ataxias genéticas en un futuro esperemos no muy lejano.
Las distonías son trastornos del movimiento que se caracterizan por la existencia de contracciones musculares anormales de músculos agonistas y antagonistas que dan lugar a movimientos y/o posturas anormales y, en ocasiones, repetitivas. La participación de la genética en la etiopatogenia de este trastorno abarca desde los factores genéticos de susceptibilidad con un efecto pequeño, hasta genes causativos con penetrancias muy variables, contribuyendo aún más si cabe a la heterogeneidad y complejidad de esta entidad. En los últimos años se han descrito nuevos factores genéticos involucrados en su fisiopatología y nuevos genes causativos de distonía familiar que están ayudando aclarar su origen y que podrían tener implicaciones terapéuticas en un futuro.
Hay otras patologías de gran interés como los trastornos psicógenos o enfermedades que muchas veces se inician en edad infanto-juvenil como el síndrome de Tourette
Finalmente, decir que hay otras patologías de gran interés como los trastornos psicógenos o enfermedades que muchas veces se inician en edad infanto-juvenil como el síndrome de Tourette. Este síndrome, es un trastorno neuropsiquiátrico complejo que se caracteriza por la presencia de tics motores y fónicos. Este trastorno afecta a niños, adolescentes y adultos de todo el mundo, y unido a las comorbilidades que frecuentemente se asocian (especialmente el trastorno por déficit de atención y el trastorno obsesivo-compulsivo) puede afectar la calidad de vida a lo largo de toda la vida del individuo.
En la actualizad se están llevando a cabo estudios interesantes que intentan conocer los diferentes circuitos y neurotransmisores implicados en su fisiopatología, así como los factores genéticos involucrados, abriendo nuevas perspectivas futuras. Los tratamientos farmacológicos existentes tienen una limitada eficacia, por lo que basado en estos nuevos conocimientos adquiridos, se están buscando nuevos fármacos para su tratamiento. En los últimos años se están llevando a cabo ensayos con moléculas prometedoras y que pudieran aumentar el arsenal terapéutico para este síndrome. Además, en los casos más graves y complicados en los que no existe una respuesta adecuada a la medicación, se está utilizando la intervención mediante estimulación cerebral profunda.
Sin duda, queda mucho por saber sobre aspectos fundamentales de la enfermedad de Parkinson y otros trastornos del movimiento. Sin embargo, hay mucha investigación en marcha y debemos ser optimistas. Desde el Grupo de Trastornos de Movimiento de la Sociedad Española de Neurología ponemos nuestro granito de arena con intención de sumar y pensando siempre en lo más importante: buscar el mayor beneficio para los pacientes y sus familias.
