..Antonio G. García. Catedrático Emérito de Farmacología de la UAM y Presidente de la Fundación Teófilo Hernando.
Hace unas semanas, en una reunión gastronómica de amigos, el profesor Amaro García Díez llamó nuestra atención sobre un artículo de revisión que ponía en tela de juicio la relación causa-efecto entre los niveles elevados de colesterol en sangre y el riesgo de sufrir una enfermedad cardiovascular (ECV). La revisión se publicó en otoño pasado (U. Ravaskov y col. Expert Review of Clinical Pharmacology, 2018; 11:959-970) y en pocos meses ha recibido más de 70.000 consultas. No me extraña que los comensales de la reunión, doctores José María Pajares García, Ricardo Moreno Otero y yo quedáramos sorprendidos por el contenido de la revisión que nos resumía el doctor García Díez. Poner en duda la vasta literatura de décadas, que asocia colesterol y riesgo coronario y atribuye a las estatinas la acción mitigadora de dicho riesgo, es como luchar poco menos que contra molinos de viento. Sin embargo, al leer el artículo de revisión, muy bien documentado con sus 107 citas bibliográficas, uno piensa que los argumentos esgrimidos para poner en duda el dogma no tienen nada de estrafalarios.
Los autores lo inician con una cita de Karl Popper afirmando que las hipótesis no pueden probarse, pero si falsificarse; de hecho, una hipótesis que no sea susceptible de falsificación, no puede tildarse de científica, asegura. El dogma se inició en los años 1960 cuando los autores del afamado “Estudio Framingham sobre el Corazón” siguieron durante 30 años a una cohorte de sujetos y concluyeron que la disminución de 1 mg/dL de colesterol circulante se asociaba a un aumento del riesgo coronario. Apoyándose (curiosamente) en esta conclusión, en 1990 una declaración conjunta de la “Asociación Americana del Corazón” y el “Instituto Nacional del Corazón, Pulmón y Sangre” decía que la reducción del 1% en el CT conducía a la reducción aproximada del 2% en el riesgo de enfermedad coronaria. Es decir, los autores de esta declaración utilizaron de forma fraudulenta y equívoca las conclusiones del Framingham, según los autores de la revisión que comento.
La hipótesis del colesterol se ha mantenido viva durante décadas debido a que los autores de revisiones han utilizado criterios estadísticos dudosos
Partiendo de este equívoco, Ravaskov y col. analizan 107 artículos originales y revisiones de la literatura para llegar a la conclusión siguiente: «La idea de que el nivel elevado de colesterol en sangre es la causa principal de la ECV es imposible; ello es así porque los individuos con niveles bajos padecen aterosclerosis tanto como los que lo tienen alto. Es más, el riesgo de padecer ECV es similar en ambos grupos. La hipótesis del colesterol se ha mantenido viva durante décadas debido a que los autores de revisiones han utilizado criterios estadísticos dudosos, excluyendo los resultados de ensayos clínicos negativos e ignorando numerosas observaciones contradictorias».
Es cierto que los numerosos estudios hechos en sujetos jóvenes y de mediana edad conceden un valor predictivo de futura ECV a los niveles altos de CT o cLDL. Pero “asociación” no es lo mismo que “causalidad”, pues existen otros muchos factores de riesgo cardiovascular del tipo de estrés mental, factores de coagulación, inflamación, infecciones y alteraciones del endotelio vascular. Estos otros factores deben investigarse con mayor intensidad.
Los efectos adversos de las estatinas son más relevantes cuando se considera su uso clínico actual en millones de pacientes
Hay otro aspecto en el que los autores de la revisión hacen énfasis a saber, los efectos adversos de las estatinas. Recuerdo que cuando llegaron al mercado, el profesor Alberto Sols, a la sazón director del Departamento de Bioquímica de la Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Madrid, me decía sorprendido que cómo iba a ser compatible la inhibición de la síntesis del colesterol con la seguridad de las estatinas. Afirmaba esto sobre la base de que el colesterol era necesario para la síntesis de múltiples hormonas esteroideas, así como de todas las membranas celulares. En los ensayos clínicos, la frecuencia de miopatías por estatinas es baja. Sin embargo, recuerdo que una vez comercializada, la potente cerivastatina tuvo que ser retirada del mercado porque produjo varias muertes debido a la obstrucción glomerular renal por las proteínas liberadas como resultado de la lesión muscular. Así pues, los efectos adversos de las estatinas son más relevantes cuando se considera su uso clínico actual en millones de pacientes.
A lo largo de mi vida profesional me he metido de lleno en un buen número de polémicas farmacoterápicas. Analizar la literatura, con sus contrasentidos y sus limitaciones, es un atractivo ejercicio intelectual. A veces los datos, aunque superen ese fatídico valor estadístico de la P<0,05, nos inclinan a emitir un juicio favorable o desfavorable. En cualquier estudio clínico, un determinado fármaco puede producir un efecto que, sin embargo, puede ser clínicamente irrelevante. Cuando un amigo me pregunta si debe tomar estatinas porque tiene 210-220 mg de CT, categóricamente le digo que no. En cualquier caso, esos amigos prefieren muchas veces el consuelo de un comprimido al esfuerzo de una liviana dieta y un ligero ejercicio.
Quizás los médicos deberíamos pensar más en mitigar la prescripción que en fomentarla
Quizás los médicos deberíamos pensar más en mitigar la prescripción que en fomentarla. Desde luego, es más fácil y rápido contentar al paciente con una receta que razonarle por qué no es necesario que tome una determinada medicación. En este sentido, vienen a colación algunos estudios de seguimiento de pacientes que han sufrido un infarto de miocardio. El paciente abandona el hospital con una prescripción de por vida del antiagregante plaquetario aspirina a bajas dosis, una estatina, un inhibidor de la enzima conversiva de la angiotensina tipo enalapril y un gastroprotector. En particular, los beta-bloqueantes tienen un efecto cardioprotector, mitigando la “agresividad” cardiaca de la adrenalina y la noradrenalina en situaciones de estrés. Sin embargo, sus efectos adversos deterioran la calidad de vida (bradicardia, fatiga, intolerancia al ejercicio, hipotensión, impotencia). Por ello, se están haciendo estudios de seguimiento postinfarto para determinar que pacientes necesitan la medicación beta-bloqueante de por vida y cuáles no. En España, el Centro Nacional de Enfermedades Cardiovasculares (CENIC) y la Sociedad Española de Cardiología (SEC) están haciendo uno de estos interesantes estudios.
Algunos estudios ya publicados demuestran que al menos un 30% de los pacientes con leucemia mieloide crónica no recaen cuando se les suprime la medicación
Otro ejemplo se relaciona con los inhibidores de tirosina cinasa, imatinib, dasatinib, nilotinib y ponatinib. A principios de este siglo, esta medicación convirtió la leucemia mieloide crónica (LMC), una enfermedad mortal a corto plazo, en una enfermedad crónica. Hay pacientes que están tomando estos medicamentos durante casi dos décadas y que hacen vida normal. Sin embargo, hace poco se planteó la cuestión de suprimir la medicación y dar por curado al paciente de su LMC. Algunos estudios ya publicados demuestran que al menos un 30% no recaen cuando se les suprime la medicación. Está claro que estos pacientes mejorarán su calidad de vida, mermada por los efectos adversos de los tinib. Aparte claro está, del ahorro que supone la supresión de una medicación tan cara como los tinib.
En la comida de El Espolón los profesores Amaro García Díez, Ricardo Moreno Otero, José María Pajares García y yo hablamos ampliamente de este tema, que sacó a colación Amaro. Pero el fruto de esta reunión “científico-médica” no fue solo para la parte cortical intelectual de nuestros cerebros. El pescadito frito y el arroz con bogavante también satisficieron la parte más autonómico-vegetativa de nuestro sistema nervioso.
